1、遗传背景一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关：高表达：易发生，疗效好低表达：不易发生，疗效差二、药物靶标不涉及转化和进展： 低表达：易饱和，细胞毒作用大高表达：不易饱和，疗效降低三、突变：亲和力下降 耐药四、药物代谢酶的基因变异： CYP450酶系基 因水平mRNA水平蛋白水平 蛋白功能改变基 因突变mRNA序列改变 mRNA数量改变蛋白数量改变总体蛋白功能改变可遗传突变体细胞突变BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker表型其他因素中心法则中心法则药 物代谢动力学 药 物效应动力学药 物快慢代谢毒性 /有效性差异药物体内过程药 物靶点药 物转运体药 物代
2、谢酶药 物效应个体差异药物体内过程药物体内过程n 伊立替康药物毒性预测n 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测n 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 n 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测 肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用伊立替康药物毒性预测伊立替康药物毒性预测n伊立替康其活性代谢产物为SN-38；n SN-38在肝细胞内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）作用与葡萄糖醛酸结合，形成 -葡萄糖苷酸SN-38（ SN-38G）而丧失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6 可导致至伊立替康毒性UGT1A1与伊立替康毒性与伊立替康毒性TATA 盒为 6个 TA重复 ,突
3、变后变为 7个 TA重复UGT1A1基因突变基因突变等位基因等位基因 多态位点多态位点 外显子外显子 UGT酶活性酶活性UGT1A1*1 Nomal 正常UGT1A1*6 211GA 1 降低UGT1A1*7 1456TG 1 低低UGT1A1*27 686CA 5 降低UGT1A1*28 （ TA） 7TAA 启动子 降低表达UGT1A1*29 1099CG 4 降低UGT1A1*28 和 UGT1A1*6突变降低 UGT1A1功能 ,降低 SN-38的葡萄糖醛酸化，使 SN-38蓄积yakugaku zasshi 2008,128(4): 575-584Pharmacogenetics a
4、nd Genomics 2007, 17:497504MeanMeanUGT1A1基因突变功能意义基因突变功能意义UGT1A1多态性多态性 与与 伊立替康毒性伊立替康毒性美国 NIH的遗传药理学研究计划中： N9741项目，收集 524例使用伊立替康化疗的结直肠癌病人，发现 UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高UGT1A1多态性多态性 与与 伊立替康毒性伊立替康毒性n 美国 FDA明文规定 UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子个体发生严重不良反应的风险极大地增加了 (约 7倍),应当严加监控。n 中国人中，野生型纯合子 (6/6)杂合子 (6/7)和突变纯合子 (7/7)的发生频率分别为 70.2%、 27.7%、 2.1%
