1、移植后新发糖尿病：2003年国际统一指南,Proceedings of an InternationalExpert Panel Meeting Barcelona,Spain 19 February 2003,前言 糖尿病 移植后新发糖尿病第一部分：文献回顾 移植后新发糖尿病的不良影响 移植后新发糖尿病的诊断 移植后糖尿病发生的危险因素 免疫抑制治疗对新发糖尿病风险的影响 儿童移植患者的新发糖尿病第二部分：移植后新发糖尿病：国际统一指南 移植后新发糖尿病的定义和诊断 移植患者的治疗 移植后糖尿病的处理,目录,第一部分：文献回顾,糖尿病, 糖尿病全球最常见的慢性病之一, 随着工业化、老龄化、肥
2、胖、久坐人群不断增加，在未来这几年中发病人数会急剧上升。预计2030年，达3.7亿人。(1) 美国心脏病学会将糖尿病作为CVD的主要独立危险因素(2) （1）WHO JAN 2003 (2) （3） ADA .Diabetes Care 2003 26, s109,糖尿病可导致大血管和微血管病变.（3）,移植后新发糖尿病, 移植后新发糖尿病的发生率：2%-53% (1) 移植后糖尿病与移植物功能下降、以及患者的生存期缩短相关(2) 免疫抑制剂方案在很大程度上增加了移植后发生糖尿病的危险(3),(1)Montori VM,Diabetes Care 2002 25 583(2) Cosio FG
3、 ,Kidney int2002 62 1440(3) Reisater AV,transpl proc 2001 33: 8s,Montori et al. Diabetes Care,2002 25 583, 心脏移植13% 肝脏移植11.4%-11.9% 肾脏移植2%-31.7% 74%的糖尿病与应用免疫抑制的方案有关,移植后新发糖尿病的发生率和患病率,美国移植后新发糖尿病在第1年和第3年的累计发生率分别为16%和24%,Kasiske BL et al., Am J Transplant 2003 3 178,移植后新发糖尿病的发生率和患病率,一些重要因素阻碍了移植后糖尿病发病率的估计
4、： 缺乏常规筛查（Greenspan et al.,2002） 在已发表的研究中缺乏糖尿病的标准定义（Weir and Fink,1999） 研究中随访时间过短,对移植后糖尿病患病率的估计大大低于实际值,移植后新发糖尿病的不良影响自然病程, 移植后糖尿病的发生可以非常隐匿，具有潜在无症状和/或一过性的特点，自然病程与2型糖尿病有许多相似之处。 移植后糖尿病的发生分为两个阶段（1）移植后前6个月的患病风险最高；（2）发生糖尿病的患者随着时间的推移逐渐增加。,移植后新发糖尿病的不良影响自然病程,Cosio FG, Pesavento TE, Osei K等，Kidney Int 2001;59:7
5、32; 经Blackwell出版有限公司同意,7.1%,10.4%,13.2%,20.5%,29.8%,移植后新发糖尿病的不良影响,发生糖尿病的移植患者出现移植相关性并发症的风险显著升高 排斥反应 移植物功能丧失 感染 慢性高血糖是导致微血管和大血管并发症的长期危险因素 新发糖尿病会增加额外的医疗费用,在移植受者中，糖尿病是危险的杀手!,+ 63% (p0.0001),+ 87% (p0.0001),Kasiske B et al. USRDS.11,659 PatientsKasiske B et al.Diabetes Mellitus after Kidney Transplantati
6、on in US. AJT 2003;3: 178-185,除了危及移植结果外, 糖尿病还可以引起下列并发症1-5: 肾病 心血管病 神经病变 中风 眼底病变 严重感染 勃起功能障碍 皮肤小血管病变,1. Boudreaux PJ et al. Transplantation 1987; 44(3): 376-381 2. Sumrani NB et al. Transplantation 1991; 51(2): 343-3473. Friedman EA et al. Am J Nephrol 1985; 5: 196-202 4. National Institutes of Diabe
7、tes and Digestive Kidney Diseases of5. American Diabetes Association. Basic diabetes information the National Institutes of Health. Diabetes statistics. Available at Available at: www.diabetes.org. Accessed: December www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats. . Accessed December 5, 2001 Decembe
8、r 5, 2001.,皮肤小动脉异常引起的足部深透性溃疡,眼底病变,坏疽,糖尿病并发症的影响,移植后新发糖尿病的不良影响移植物生存率,肾移植患者长期移植物功能和生存率下降与发生糖尿病有关 移植后第3年和第4年移植物生存率显著下降与 糖尿病的发生相关1（71% vs 86%；54% vs 82%，P0.05） 12年移植物生存率与对照相比（48% vs 70%；P=0.04）2 新发糖尿病成为移植物功能丧失的独立预测因子（RR=3.72,P=0.04）2移植后新发糖尿病患者移植物生存率和功能下降的原因可能3 4 糖尿病肾病 高血压 低剂量免疫抑制剂 其他,1 Roth D,et al ,tran
9、spl,1989,47 2782 Miles AMV, transpl,1998,65,3803 Benhamou PY,et al,Diabetes Metab2002,28,1664 Weir MR,et al, Am J Kidney Dis 1999 34 1,移植后新发糖尿病的不良影响移植物生存率,Miles AWV, et al., transpl ,1998 65 380,移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率,移植后新发糖尿病的不良影响患者生存率,研究显示移植后糖尿病降低移植患者的生存率 肾移植后出现糖尿病的患者1年生存率（83%）低于非糖尿病患者（98%）（Boudreau
10、x et al.,1987） 肾移植后出现糖尿病的患者2年生存率（67%）低于非糖尿病 患者（83%）(Friedman et al.,1985) 肾移植后出现糖尿病的患者生存期（8.1年）低于非糖尿病患 者（11年）（Jindal and Hjelmesth,2000） 年龄小于55岁的患者移植后出现新发糖尿病与高死亡率相关（相对危险度为2.54；P0.001）（Revanur et al.,2001）,移植后新发糖尿病的不良影响患者生存率,移植后新发糖尿病的不良影响患者生存率,Jindal RM，Hjelmesth J，Transplantation 2000;70:s58;,移植后新发糖
11、尿病患者的生存期显著缩短,移植后新发糖尿病的不良影响 糖尿病作为CVD的危险因素,糖尿病是CVD、脑血管和周围血管病的重要危险因子,移植后导致缺血性心脏病的危险因素 (男性患者),Kasiske BL et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1735-1743,Analysis of 1,124 renal transplant recipients,在男性肾脏移植人群中糖尿病是导致个体心血管疾病最大的单一危险因素,缺血性心脏病病例的发生在移植术后一年以上的相对危险性,糖尿病,吸烟,2.39,2.78,血胆固醇200-239mg/dL,血压 140/90-1159/
12、99mmHg,1.19,1.95,Click to view reference,新山地明 在肾脏移植中的应用: 糖尿病,移植后导致缺血性心脏病的危险因素 (女性患者),Kasiske BL et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1735-1743,Analysis of 1,124 renal transplant recipients,在女性肾脏移植人群中糖尿病是导致个体心血管疾病最大的单一危险因素,缺血性心脏病病例的发生在移植术后一年以上的相对危险性,糖尿病,吸烟,2.07,5.40,血胆固醇200-239mg/dL,血压 140/90-1159/99mmH
13、g,1.63,1.82,Click to view reference,新山地明 在肾脏移植中的应用: 糖尿病,移植后新发糖尿病的不良影响 糖尿病作为CVD的危险因素,普通人群指瑞典人。 NA：资料不充分。Lindholm A, Albrechtsen D, Frodin L等，Transplantation 1995;60:451.,伴有糖尿病的移植患者由缺血性心脏病造成的死亡率是普通人群的20.8倍,移植后新发糖尿病的不良影响 糖尿病作为CVD的危险因素,Kasiske BL，Chakkera HA，Roel J，肾移植后明确和不明确的缺血性心脏病风险，J Am Soc Nephrol 2
14、000;11:1735 IHD 缺血性心疾病,移植后新发糖尿病的不良影响 小结,移植后糖尿病发生的危险因素,移植后糖尿病发生的危险因素 年龄,移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高,Boudreaux et al., transplant 1987 44 : 376,移植后糖尿病发生的危险因素 种族背景,a，bP0.01: a vs bSumrani NB, Delaney V, Ding Z等。环孢霉素时代的肾移植后糖尿病：一项有关危险因素的分析。Transplantation 1991;51:343; 经允许。,移植后糖尿病发生的危险因素家族史,有报道显示，糖尿病家族史是肾移植后发生糖尿病
15、的预测因子 研究表明，家族史阳性的患者发生移植后糖尿病 的风险要高出7倍 一级亲属有糖尿病家族史的患者进行心脏移植后 发生糖尿病的几率比没有家族史的显著升高（46% vs 15%；P0.05） 结论：一级亲属中有糖尿病家族史的患者应该在治 疗早期就进行检查并监测是否发生糖尿病,移植后糖尿病发生的危险因素 肥胖,肥胖与移植物和患者生存率降低有关1 2躯干肥胖是发生胰岛素抵抗的危险因素3 大多数研究已经表明肥胖与移植后糖尿病 的发生相关。4 5,Cosio FG, et al kidney int ,2002 62 1440Bumgardner GL. Et al,transpl 1995 ,60
16、 1426Meigs JB, et al, JAMA, 2000 283 221Ksiske BL et al, Am J Transplant 2003 3 178Boudreaux JP. Et al, Diabetes Metab 2002 28 166,移植后糖尿病发生的危险因素 肥胖,肥胖可增加4倍以上的移植后糖尿病的发病风险,Boudreaux et al., 1987,移植后糖尿病发生的危险因素丙型肝炎病毒,HCV感染与移植物功能衰竭和死亡率风险增加有关 HCV感染与肾移植术后发生糖尿病显著相关，尤其 在移植后应用他克莫司为基础的免疫抑制方案的患者 移植时HCV（+）的肾移植患者
17、在3、12、36个月糖尿病 的累计发病率分别为15.6%、25.6%和35.4%；移 植时HCV（-）的患者移植后相应时间糖尿病的发病率 分别为8.8%、15.4%和23.4%（P0.0001） 监测和预防糖尿病以及针对HCV感染进行抗病毒治疗应 该是移植后的主要目标,移植后糖尿病发生的危险因素丙型肝炎病毒,Baid S ,Cosimi AB,et al.,Transplant 2001 72 ,1066,移植后糖尿病发生的危险因素免疫抑制治疗,免疫抑制治疗增加移植后糖尿病的发病风险1 皮质激素与移植后糖耐量异常和糖尿病的发 生率升高之间有明确的相关性2 3 他克莫司致糖尿病作用是环孢素的5倍
18、 4 5 6 7 8,Reisater AV et al transpl proc 2001 33 8sFriedman EA, et al, AM J Nephrol, 1985 5 196David DS, et al JAMA 1980 243 532Kasiske BL et al ,Am J Transpl, 2003 3 178Vincenti F ,transplant,2003 73 775Mayer A , transpl,1997 64 436Pirsch J ,transpl, 1997 63 977Knoll GA, BMJ 1999, 318, 1104,Kasisk
19、e B et al. USRDS. ASN 2001Kasiske B et al. USRDS. ATC 2002 Abstract 348,Neoral,Aza,环孢素,新山地明,他克莫司,硫唑嘌呤,骁悉,各种免疫抑制药物对糖尿病的影响,免疫抑制治疗对新发糖尿病风险的影响皮质类固醇,皮质类固醇可增加移植后糖尿病的发病风险皮质激素的致糖尿病作用与剂量相关皮质激素的致糖尿病作用与药物的应用时间有关,免疫抑制治疗对新发糖尿病风险的影响皮质类固醇,虽然大部分新发病例出现在甲基泼尼松龙治疗2周内，但治疗的时间越长，发生糖尿病的几率越大，观察时间从开始治疗共4周。Friedman EA, Shyh T
20、-P,Beyer MM等，肾移植患者移植后糖尿病。Am J Nephrol 1985; 5:196; 经S. Karger AG, Basel允许。,免疫抑制治疗对新发糖尿病风险的影响钙调神经磷酸酶抑制剂,Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D等，美国移植后糖尿病。Am J Transplant 2003;3:178; 经Blackwell出版有限公司允许,P0.0001,免疫抑制治疗对新发糖尿病风险的影响 钙调神经磷酸酶抑制剂,1,Knoll GA, BMJ 1999, 318, 1104, Kasiske BL et al ,Am J Transpl, 20
21、03 3 178,免疫抑制治疗对新发糖尿病风险的影响 钙调神经磷酸酶抑制剂,移植后1年，应用环孢素的患者糖尿病发病率显著低于应用他克莫司者（14.1% vs 22.9%;P0.0001）,Woodward RS, Schnitzler MA, Baty J等，美国等候和进行同种异体肾移植的患者糖尿病的发病率和花费，Am J Transplant 2003;3:590; 经Blackwell出版有限公司允许,随着移植术后时间的延长，虽然他克莫司的剂量在减少，但发生糖尿病的危险性却在增加,使用他克莫司的时间和剂量对糖尿病的影响,Jain A, Transplantation Pro. 30:140
22、3, 1998.,他克莫司的剂量,糖尿病的发生率,免疫抑制治疗对新发糖尿病风险的影响 钙调神经磷酸酶抑制剂,应用环孢素的患者移植后发生糖尿病的风险低于应用他克莫司的4倍,儿童移植患者的新发糖尿病, 儿童移植患者新发糖尿病的发病率超过20%1 2 他克莫司尤其与儿童移植后发生糖尿病的风险增加高度相关3 他克莫司可增加9倍以上的移植后糖尿病的发病风险4,Greenspan LC, et al,pediatr Nephrol 2002 17 1 Paolillo JA, et al transplant, 2001 71 252AL-Uzri. A et al,transpl 2001 ,72 10
23、20Dharnidharka , transpl 2001 71 1065-68,儿童移植患者的新发糖尿病,移植后发生新发糖尿病的相对危险度（比值比）,Greenspan LC, et al,pediatr Nephrol 2002 17,他克莫司可增加9倍以上的移植后糖尿病的发病风险,P0.04,他克莫司是引起糖尿病的危险因子,他克莫司是一个独立的危险因子,+ 53% (p40岁 其他危险因素（如：肥胖 糖耐量异常） 进行移植的患者应该了解移植后发生糖尿病的潜在风险和控制体重、节食 以及规律锻炼的重要性。发生糖尿病的高危患者应该转至营养学家处以便 在饮食方面得到进一步指导。*委员会认为这一人
24、群出现血糖调节异常的患者比例高于普通人群，,移植后糖尿病发生的危险因素,移植患者的治疗 移植前基线水平的评价1, 腰围在男性超过102cm，女性超过88cm 血清甘油三脂水平至少为150mg/dl（1.69mM） 高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平在男性小于40mg/dl（1.04mM），女性小于50mg/dl（1.29mM） 血压至少为130/85mmHg 血糖水平至少为110mg/dl（6.1mM）,1 NCEP, NIH publication No 02-5215,移植患者的治疗 移植前基线水平的评价,判断移植后糖尿病的潜在危险因素,危险因素 相对危险度 不可改变的 年龄（年） 0-17
25、 0.39 18-44 1.00（参考） 45-59 1.90 60+ 2.60 黑人 1.68 西班牙人 1.35 丙型肝炎病毒感染 1.33 可改变的 肥胖 1.73他克莫司 1.53硫唑嘌呤 0.84 MMF 0.78,Kasiske BL,Snyder JJ,Gilbertson D等，美国移植后糖尿病，Am J Transplant 2003;3:178,移植患者的治疗 移植前基线水平的评价,移植手术前，患者应了解：移植后发生糖尿病的风险 移植后控制体重、节食及规律锻炼的重要性移植物的生存期依赖于他们对药物治疗的依从性,移植患者的治疗 个体化免疫抑制治疗,移植患者的治疗 对移植患者进
26、行监测,移植后糖尿病的处理,推荐指南：免疫抑制治疗的处理, 尽快减少类固醇的剂量* 任何患者选择免疫抑制治疗方案时都应该权衡移植后新发糖尿病的风险和急性排斥反应的风险 如果出现难以控制的糖尿病，建议将他克莫司换为环孢素* 是否应该完全停用类固醇仍有争议，在这个阶段不推荐如此。批准进行有关非类固醇方案的进一步研究。,移植后糖尿病的处理,法则1：移植后糖尿病的处理,移植后糖尿病的处理,推荐指南：糖尿病患者的逐步治疗方法,逐步治疗方法：对移植后糖尿病患者的处理应该采用这种方法（参照法则2）。如果血糖控制没有达到目标值，可以采用以下进一步的措施 1.非药物治疗 改变生活方式 教育 2.单纯应用口服降糖
27、药 选择适用于患者的药物 -葡萄糖苷酶抑制剂 双胍类 氯茴苯酸 磺脲类 噻唑烷二酮类； 3.口服药联合治疗* 如果没有达到血糖的目标值，可以将上述药物联合应用并用至每种药物的最大剂量 4.胰岛素口服降糖药* 临睡前可单一注射中效胰岛素，并可以同时给予上述口服降糖药 低剂量胰岛素+口服降糖药可能达到更好的血糖控制 5.单纯胰岛素治疗 应该采用注射胰岛素并调整剂量以达到目标血糖值 口服药可偶尔间断地与胰岛素合用*口服药联合治疗加用或不加胰岛素通常用于2型糖尿病患者，但对移植后新发糖尿病患者尚无研究进行评价。,谢谢！,移植后糖尿病的处理,移植后糖尿病的处理,移植后糖尿病的处理,移植后糖尿病患者的监测
28、（1）血糖的自我监测（2）血脂水平,a对女性来说，HDL胆固醇值应该超过10mg/dl（0.26mM） 资料来自美国糖尿病学会。成人糖尿病患者血脂异常的处理。Diabetes Care 2003;26(suppl 1):S83,移植后糖尿病的处理,移植后糖尿病患者的监测（3）糖化血红蛋白（A1c） （4）糖尿病并发症（5）微量白蛋白尿,移植后糖尿病的处理,移植后糖尿病的处理,应用逐步治疗方法处理移植后糖尿病,（1）非药物治疗 生活方式的改变 营养治疗（请教营养学家） 适当的体育活动 戒烟 教育 教育糖尿病患者自我照顾，包括进行血糖 的自我监测,移植后糖尿病的处理,应用逐步治疗方法处理移植后糖尿
29、病（2）单纯口服药治疗,移植后糖尿病的处理,应用逐步治疗方法处理移植后糖尿病,（2）单纯口服药治疗 对肾功能受损的移植患者，考虑严重副反应发生的可能性 非常重要，如乳酸酸中毒（如：二甲双胍）和低血糖（如： 磺脲类） 标准的免疫抑制治疗会增加CVD的风险（如：血脂异常、 高血压、肥胖） 与磺脲类或噻唑烷二酮类相比，双胍类体重增加和低血糖 的副作用相对较少。 双胍类胃肠道方面的副作用更为多见。 接受移植的老年患者在选择口服药时应该更加慎重，而且 应该降低用药剂量。氯茴苯酸可能是这一人群的首选药物,移植后糖尿病的处理,应用逐步治疗方法处理移植后糖尿病,（3）口服药物联合治疗 磺脲类+双胍类或噻唑烷二
30、酮类或-葡萄 糖苷酶抑制剂 双胍类+氯茴苯酸双胍类+噻唑烷二酮类 双胍类+-葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类+双胍类+噻唑烷二酮类 磺脲类+双胍类+-葡萄糖苷酶抑制剂,移植后糖尿病的处理,应用逐步治疗方法处理移植后糖尿病,（4）胰岛素治疗加用或不加口服药 下列情况应考虑应用胰岛素： 口服药不安全或餐前血糖水平不能降至 120mg/dl（6.7mM）以下 餐后不能降至160mg/dl（8.9mM）以下 A1c水平不能降至6.5%以下,移植后糖尿病的处理,应用逐步治疗方法处理移植后糖尿病,（5）单纯胰岛素治疗 代谢失代偿情况： 症状性高血糖 酮症,移植后糖尿病的处理,血脂异常和高血压的治疗,移植后糖尿病的处
31、理,血脂异常和高血压的治疗,（1）血脂异常的治疗 LDL130mg/dl（3.38mM） 迅速降脂治疗（主要应用他汀类药物） 同时进行治疗性生活方式调整（TLC） LDL在100-129mg/d l （2.60-3.35mM）之间 应立即进行TLC 可选择联合用药，可供选择的药物有多种 （如： 他汀类、贝特类及烟酸） LDL在130-159mg/dl之间 应充分进行TLC 如有必要可同时应用药物治疗，以使LDL降至130mg/dl以下 LDL在160-189 mg/dl之间 应该根据患者对 TLC饮食的反应选择适当的降胆固醇药物。,移植后糖尿病的处理,血脂异常和高血压的治疗,（2）高血压的治疗
32、 普通人群糖尿病患者高血压的推荐治疗 移植后新发糖尿病患者推荐目标血压值为 130/80mmHg,移植后糖尿病的处理,血脂异常和高血压的治疗,（2）高血压的治疗 治疗 初期：ACEI+其他药物 阿司匹林,移植后新发糖尿病的处理,法则总结：移植后糖尿病处理,中国糖尿病现状, 1980年我国14省市30万人口调查，糖尿病的患病率为6.09 1989年山西、北京、辽宁三省市44747人调查，北京和辽宁糖尿病患病率分别为23.5和29.3，明显高于10年前的12.1 目前全球已诊断的2型糖尿病达1.3亿人，我国已超过4000万人；预计到2025年，全球糖尿病患者将突破3亿，我国糖尿病患者总数接近1亿,
33、内科学，第四版,肾移植后糖尿病, 肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症之一，对移植者的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量产生不利影响 肾移植术后2个月内机体糖耐量异常率达62.5 肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂的应用,中华外科杂志，2000年,他克莫司和环孢素对移植后糖尿病发病风险的影响,他克莫司和环孢素对移植后糖尿病发病风险的影响,他克莫司和环孢素A在尸肾移植中应用的对比研究显示： 应用他克莫司和环孢素A的患者发生持续高血糖的发生率 分别为24.4%和9.1% (P0.05) 肾移植患者应用他克莫司的临床观察结果显示：他克莫司 组和环孢素组糖尿病的发生率分别为20%和7.5%
34、(P0.05) 他克莫司与环孢素A在器官移植中的应用比较结果显示： CsA较FK506术后糖尿病发生率低且更为经济,实用医学杂志，2002中华器官移植杂志，2003中国普外基础与临床杂志，2003,他克莫司和环孢素对移植后糖尿病发病风险的影响,FK506抗排斥反应导致高血糖的临床观察,肾脏病与透析肾移植杂志 ，1995（5）,PTDM：移植后新发糖尿病,他克莫司和环孢素对移植后糖尿病发病风险的影响,他克莫司对肾移植后糖代谢的影响及其控制, 20例患者中 4例发展为糖尿病，发生率为20 % 2例血糖完全恢复正常 另2例因急性并发症转换为环孢素A (CsA)治疗 治疗期间无1例出现急性排斥和血肌酐升高,中华器官移植杂志，2001 ，22（2）111-112,他克莫司和环孢素对移植后糖尿病发病风险的影响,肾移植术后应用他克莫司对血糖的监测与护理, 肾移植术后应用FK506的82例患者中，有13例患者出现不同程度的血糖增高,其中2例并发切口感染 术后应用环孢素(CsA) 的80例患者中，有3例出现不同程度的血糖增高 应用FK506后，要严密监测血糖、尿糖值；并观察和分析全身症状，积极防治感染和指导患者正确服药与饮食,上海护理 ，2002，2（2） ：22-23,
