1、第一节 概述,心绞痛（angina pectoris） 冠状动脉供血不足，心肌急剧、短暂的缺血缺氧引起的一组临床综合症。,发作特点： 阵发性胸骨后压榨性疼痛，向左肩、左上臂放射。 多有诱因：活动、情绪激动。 休息或舌下含服硝酸甘油可迅速缓解。,临床分型：1.劳累性心绞痛 特点：有诱因、易缓解。2.自发性心绞痛 无诱因，与心肌耗氧增加无关， 多发于安静状态，时间长、程度重， 不易缓解。 3.混合性心绞痛,临床分型： 稳定型心绞痛： 有明确的诱因。 不稳定型心绞痛： 易导致心肌梗死或猝死， 可逐渐转为稳定型心绞痛。 变异型心绞痛：冠脉痉挛。,心率心肌收缩力心室壁张力,心脏舒张时间侧枝循环冠脉血流量
2、,左心室压力心室容积,冠脉血管阻力主动脉压力,泡沫细胞,脂质条纹,中层损伤,粥样斑块,纤维斑块,继发损伤/破裂,内皮功能障碍,第一个十年,第二个十年,第三个十年,动脉粥样硬化的过程,冠心病,冠脉狭窄，供血不足,心肌耗氧 心肌供氧 ,劳累，运动等,心肌缺血缺氧,心肌代谢改变 ECG 心功能,心绞痛发作,诱因,正常三尖瓣、腱索、乳头肌,正常主动脉,冠状动脉粥样斑块,急性心肌梗死,陈旧性心肌梗死,增加供氧减少耗氧,治疗原则(basic therapeutic principles),第二节 抗心绞痛药物,硝酸酯类：硝酸甘油 受体拮抗剂：普萘洛尔（心得安） 钙通道拮抗剂：硝本地平（心痛定） 维拉帕米（
3、异搏定） 地尔硫卓抗血小板、血栓：阿斯匹林、 肝素其它药物：卡维地洛,抗心绞痛药物的基本作用：降低心肌耗氧量 舒张V 回心血量 心室容积 室壁张力 心脏前负荷 舒张A 心脏射血阻抗 心脏后负荷 心率 心肌收缩力2. 增加心肌供血量（舒张冠脉,侧枝循环）3. 抗血小板，血栓形成。4. 改善心肌代谢。(促进脂代谢转化为糖代谢),一. 硝酸酯类 nitrate esters,硝酸甘油 (nitroglycerin，NTG）硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate)单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononi-trate)戊四硝酯 (pentaerithrityl tetran
4、i-trate), 硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）,抗心绞痛用药已有一个世纪的历史。 起效快、经济、方便， 防治心绞痛最常用的药。,【体内过程】,1. 舌下含化易吸收， 首关效应大。舌下含服 F 为80%，而口服F为8%。2. 片剂：含服后12分钟起效，持续2030分钟。如果无副作用，可连续应用5-6次。 控释口颊片：含1-2.5mg，起效快，持续时间长。,注射液：5-10mg + 5%G 250ml，静脉点滴， 用于不稳定性心绞痛。4. 软膏或贴膜剂：涂抹在前臂或胸部皮肤， 可持续延长有效浓度。刺激皮肤。,【药理作用】1. 舒张血管平滑肌，扩张冠脉 舒张静脉、动脉血管。 容量
5、血管作用较强，舒张小动脉（阻力血管）的作用较弱， 血液贮存于静脉池，回心血量减少。,硝酸酯类,作用机制:,硝酸酯类,NO,cGMP,细胞内Ca2+浓度MLCK去磷酸化对Ca2+的敏感性,血管扩张抑制血小板聚集、粘附,2. 降低心肌耗氧量： 回心血量 心容积 左室舒张末压力 心肌壁张力降低， 小动脉舒张 外周阻力 心脏作功和心室射血时间减少， 血流动力学的改变使心脏前后负荷降低，减少心肌耗氧量。,3. 心肌血液重分布 增加缺血区供血,左室内压、心室壁张力 心内膜血管阻力 ，血液从外膜流向心内膜缺血区。 选择性舒张心外膜血管。 非缺血区小动脉阻力高，结果血流经侧枝循环分流到缺血区，改善缺血区血流供
6、应。,心肌局部缺血时,给硝酸甘油后,4. 保护缺血心肌，减少心肌缺血并发症,硝酸酯类,NO,内皮细胞PGI2 降钙素基因相关肽（CGRP）释放,保护心肌，缩小心肌梗死范围，提高室颤阈，改善房室传导，减少并发症。,外膜,lipid core,脂核,不稳定性冠心病,血小板聚积在破裂/浸润的部位,5. 抑制血小板集聚和粘附,【临床应用】,1.迅速缓解各类心绞痛的发作。 可预防发作：在预计可能发作前、舌下含服。一般舌下含0.30.6 mg。2.急性心梗 增加缺血区供血，缩小梗塞范围。3.心功能不全,硝酸甘油,1置密闭棕色瓶，存效期6个月 2失效：（1）无头胀感 （2）舌下无麻剌感或烧灼感 3发作前数分
7、钟用药效果最好 4患者取半卧位效果更佳（但可能头晕） 5出现诱因应预防给药,注 意,【不良反应】,常由血管舒张引起： 如面色潮红， 脑膜血管舒张 搏动性头痛， 眼内压升高。 大剂量 血压 交感兴奋，心动过速，心肌收缩性 心肌耗氧 。,心绞痛反而加重,【耐受性】,连续服用23周可出现快速耐受性。 不同硝酸酯类之间有交叉耐受性。 停药1-2周后，耐受性消失。耐受机制 血管耐受 血管平滑肌细胞内-SH代谢耗竭。,硝酸酯类作用机制及耐受机制,（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）,SH耗竭可产生耐受性。,硝酸异山梨醇酯（消心痛） 作用较弱、较慢和持久， 用于预防、心肌梗死后心衰的长期治疗。 片剂：含服，用
8、于心绞痛发作。 口服，用于长期治疗。 长效缓释胶囊：用于治疗或预防发作。, 其它硝酸酯类药物,硝酸戊四醇酯（长效硝酸甘油） 作用缓慢，持久，口服40min起效，维持4-8hr。预防用药。复方硝酸甘油：硝酸甘油 0.5mg 硝酸戊四醇酯 20mg单硝酸异山梨醇酯（二代长效） 口服，无首过消除，生物利用度100%,硝酸酯类作用比较,二. -受体阻断药,( adrenoceptor blockers),普萘洛尔(propranolol)氧烯洛尔(oxprenolol)阿普洛尔(alprenolo1)吲哚洛尔(pindolol)索他洛尔(sotalol)美托洛尔(metoprolol),阿替洛尔(at
9、enolol)醋丁洛尔(acebutolo1)纳多洛尔(nadolol)噻吗洛尔(timolol)艾司洛尔(esmolol)拉贝洛尔(1abetalol),心绞痛时： 缺血 缺氧 交感N兴奋 心肌局部和血中儿茶酚胺 受体兴奋 心率，心收缩力 心肌耗O2 ,常用药物： 普萘洛尔 （propranolol, 心得安） 阻断 1、 2 受体。 用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢。,美托洛尔（metoprolol），阿替洛尔(atenolol) 阻断1 受体。 用于高血压、心绞痛、心肌梗死、心衰。,【药理作用】,1. 受体阻断作用 心肌收缩力减弱、心率及血压降低，明显减少心肌耗氧量。 交感神经过度兴奋
10、时，抑制作用更为显著。使高血压患者血压下降。,2. 改善心肌缺血区供血 使非缺血区血管阻力增高 血液流向缺血区。 心率 心舒张期相对延长，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。,3. 部分药物有内在拟交感作用， 对受体有部分激动作用，使心脏抑制作用减弱。如 吲哚洛尔,【临床应用】,1.心绞痛：稳定型、不稳定型 2. 稳定型：发作次数减少，改善缺血状态，增加运动耐力，减少心肌耗氧。 3. 伴有心率失常及高血压者，效果显著。 4. 心肌梗死：缩小心梗范围。 5. 但变异性心绞痛不宜应用： 受体阻断，受体占优势冠状动脉收缩。,诱发心力衰竭 阻断 1受体 心肌收缩力，心输出量 肺水肿。 如伴有心
11、功能不全，纠正心功能不全后，应长期用 1受体 阻断剂。（降低死亡率）,【不良反应】,2.诱发哮喘 阻断支气管平滑肌 2受体 支气管平滑肌收缩 ，哮喘急性发作。 近期有哮喘发作者，禁用 受体阻断剂。3. 停药反应（反跳现象） 长期应用，突然停药，可使心绞痛加剧，严重时可诱发心肌梗死。 机制：受体上调 停药后， 效应。,普萘洛尔与硝酸甘油合用： 增强疗效，减少不良反应。,协同降低耗氧量 对抗硝酸酯的心率加快、心肌收缩增强 对抗受体阻断导致的心室容积增大。,三.钙拮抗药,硝苯地平(nifedipine，心痛定，硝苯吡啶) 维拉帕米（verapamil，异搏定Isoptin）地尔硫卓（Diltiaze
12、m）,第一代：,第二代钙拮抗剂： 心可定（prenylamine，双苯丙胺） 心舒宁（perhexiline，双环己哌啶） 盖洛帕米（gallopamil，甲基异搏定） 泰尔帕米（Tiapamil） 尼卡地平（Nicardipine） 尼鲁地平（Niludipine） 血管选择性高，性质稳定，疗效确切。,第三代： 尼索地平（Nisoldipine），强效钙拮抗剂 拉西地平（Lacidipine）， 长效 氨氯地平（Amlodipine，络活喜），长效血管选择性高，性质稳定，作用持久。每日口服一次,维持 24 hr.,1降低心肌耗氧量 抑制钙内流 外周血管舒张 减轻心脏负荷。 抑制心肌钙内流 心
13、收缩力，心率。 2舒张冠脉，改善缺血区供血3. 保护缺血心肌 防止细胞内钙“超载”,【药理作用】,特点: 硝苯地平: 扩张冠脉、外周血管作用强。 维拉帕米及地尔硫卓： 负性肌力、负性传导、负性频率作用强,1.对冠脉痉挛及变异型心绞痛疗效最好。 硝苯地平，尼索地平，（对冠脉选择性高） 2.急性心肌梗塞伴有冠脉痉挛者。 硝苯地平，尼索地平， 3.稳定型（劳累）心绞痛。 硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，尼索地平 4.不稳定型心绞痛。 与硝酸酯， 受体阻断联合用药。,【临床应用】,【不良反应】 硝苯地平：扩血管强,反射性心率 ，可增加心梗的危险性。 可与-受体阻断药合用较理想。 维拉帕米：抑制心肌收缩力
14、和心率作用强，如果与-受体阻断药合用时，对心脏的抑制和血压的下降、房室传导阻滞作用过强。,维拉帕米不能与-受体阻断药合用,第三节 联合用药,1.稳定型心绞痛 硝酸酯类 + 受体阻断剂2. 不稳定型心绞痛 硝酸酯类 + 受体阻断剂 + 钙拮抗剂3. 变异性心绞痛 首选 硝苯地平或尼索地平， 与硝酸酯类合用有协同作用，,复习思考1.抗心绞痛药有几类。各类代表药?2.抗心绞痛作用原理、作用特点、临床适应症及不良反应?2.硝酸甘油与普萘洛尔合用的合理性?,其它抗心绞痛药物,1. 潘生丁（双嘧达莫，persantin） 磷酸二酯酶抑制剂。 抑制血小板聚集。,抗血小板凝集治疗,2. 阿斯匹林： 通过抑制还
15、氧化酶来发挥抗血小板作用。小剂量运用160325mg/d，可使UAP患者死亡率与AMI发生率均降低70%左右。,3. 第二代抗血小板抑制剂 以噻氯匹定、氯比格雷为代表， 作用：抑制ADP诱导的血小板聚集，促进血小板解聚。,抗凝剂（1）肝素：通过拮抗凝血酶活性而抑制血小板血栓的发展。 单用或联用阿斯匹林均可降低UAP的AMI发生率。,（2）低分子肝素（LMH）：分子量40005000， 与抗凝血酶的亲和力弱，因抗凝作用弱，出血副作用少，如 依诺肝素，替地肝素。 已作为ACS患者抗凝的首选药物。,急性冠脉综合症 （acute conoary syndrome, ACS）,包括： 不稳定型心绞痛（u
16、nstable angina, UA） 非S-T段抬高心肌梗死（NSTEMI） S-T段抬高心肌梗死（STEMI）,冠心病新观点的提出,抗缺血治疗稳定斑块的治疗介入治疗,急性冠脉综合症（ ACS）的治疗,稳定斑块的主要措施是药物治疗。,稳定斑块的治疗,大的脂质核心是斑块不稳定的重要原因之一。他丁类药物 可降低胆固醇，升高HDL，稳定斑块的作用。早用越好。 可改善血管内皮功能，稳定斑块。,-降脂治疗,洛伐他丁（Lovastatin）辛伐他丁（Simvastatin）普伐他丁（Pravastatin）氟伐他丁（Fluvastatin）阿伐他丁（Atorvastatin）,作用机制： 抑制肝脏羟甲基
17、戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶,NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,脂核,外膜,外膜,脂核,他汀类稳定斑块,他汀类治疗,抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化（atherosclerosis）：是缺血性心脑血管病的病理基础，可引起冠心病、脑卒中等。血脂以胆固醇酯CE和甘油三酯TG为核心、外包胆固醇CH和磷脂PL构成球形颗粒，与载脂蛋白apo结合成脂蛋白溶于血浆而运输和代谢。,血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密
18、度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）脂蛋白转运胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）调节血脂药：凡能使TC，TG， LDL，VLDL，IDL降低或使HDL升高的药物,药物治疗：一、调血脂药二、抗氧化剂（普罗布考, 维生素E）三、多烯脂肪酸类（亚油酸、亚麻油酸、二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA）四、保护动脉内皮药（硫酸多糖肝素）,HMG-CoA还原酶抑制药洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀和氟伐他汀药理作用1.降低胆固醇、 LDL ，对TG作用弱，升高HDL机制：高度特异的竞争性抑制HMG-CoA还原酶（肝合成胆固醇的限速酶）2.降低血小板活性，阻止血栓形成应用 适用于高胆固醇血症为主的高脂血症, 受体阻断药,
