1、LOGO 恶性肿瘤分子靶向治疗 Targeting therapy of cancer 肖菊香教授 西安交大一附院肿瘤内科 2009.04.20 Contents Definition of targeting therapy 1 Classification of targeting medicine 2 Mechanism and Clinical practice 3 Conclusion 4 概念 针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的
2、一种全新的生物治疗模式。 靶向治疗要求明确肿瘤细胞的靶点，才能收到预期的疗效。 不同肿瘤可以有相同的靶点，一定程度上实现了中医的“异病同治”，这是与其他抗肿瘤药物不同的 根本特点。 肿瘤分子靶向治疗的发展 分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源于 20世纪80年代以来的重大进展，包括： 对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解； DNA重组技术的进展； 杂交瘤技术的广泛应用； 体外大容量细胞培养技术的成功； 计算机控制的生产工艺和纯化等。 肿瘤分子靶向治疗的发展 1997年 11月美国 FDA批准 Rituximab用于治疗某些 NHL， 真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美
3、国 FDA批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较好的社会与经济效益。 1997年 11月美国 FDA批准 Rituximab用于治疗某些 NHL， 真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。此后经美国 FDA 批准用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了 较好的社会与经济效益。 靶向治疗与传统化疗的区别 传统化疗 可以理解为“枪打出头鸟”。 主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如 血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。 毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的
4、脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。 肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。 生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。 因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必重新“抬头”。 三、肿瘤分子靶向治疗策略 1.寻找新的分子靶点 包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、
5、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、 DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。 作用的主要环节 作用机制或靶点 代表药物 细胞增值 抑制 CDK， cyclin活性 HMK1275 细胞凋亡 bcl2,p53,c-myc,p21,TRAIl G3139,Forminvirison 信号传导通路 PKC ISIS3521，SCH66336 Ras途径： EGFR， PDGFR等 raf kinase MAPK 血管生成 VEGF， PDGF， FGF， TGF 血管生成抑制因子 肿瘤转移、侵袭 基质金属蛋白酶（ MMP） 肿瘤耐药 P-gp MRP， LRP， GST， PKC， Topoll等 致
6、病基因 抑制突变基因产物生成 修复、去除突变基因 其他 端粒及端粒酶， DNA拓扑异构酶，泛素化途径调节因子 2. 设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑： 与靶分子高特异结合； 与靶分子结合时呈高亲合力； 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；稳定的分子化学结构，有利于延长药物在体内的半衰期； 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等 3. 分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（ IHC） 和荧光原位杂交（ FISH） 等技术正确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。
