1、丙戊酸的药理学及治疗学特征： 35年临床经验总结Pharmacological and Therapeutic properties of Valproate: A Summary After 35 Years Clinical Experience原文： Perucca E.意大利帕维亚大学内科医学与治疗部临床药理室编辑：罗一峰2005.12南方医科大学Southern Medical University丙戊酸 (valproate)进入临床已有 35年之久，已经成为全球最常处方的抗痫药。丙戊酸是一种广谱抗痫药，对所有类型的痫样发作都有效，通常被当作大多数特发性和症状性全面性发作的一线药物
2、。癫痫 (epilepsy)是一种最常见的严重的神经疾病，成人发生率约为 1:100 1:200 ，儿童发生率约为1:50。 60岁以上老人初次痫样发作的年发病率远高于一般人群 (127/10万 )。痫样发作的完全控制是保证癫痫患者良好生活质量的一个独立的、最重要的决定因素。癫痫的慢性性质需要长期给予抗痫药 (AEDs)治疗，通常需要终身服药。概 述第一部分 作用机制丙戊酸（ N-二丙乙酸，或 2-丙戊酸）一种 单支链羧酸确切机制尚未明了，可以明确的是，有多个机制联合发挥作用。不应当作特异的 -氨基丁酸能药物，而应该是一种具有多种复合作用的药物。 v 增加 -氨基丁酸 (GABA) 的合成与释
3、放，并通过这些机制加强 -氨基丁酸能在特殊脑区的传递v 减少兴奋性氨基酸 -羟基丁酸的释放，并通过激活N-甲基 -D-天冬氨 酸 (NMDA)的谷氨酸受体而减弱神经元的兴奋性v 直接对兴奋的细胞膜产生作用，如阻断电压依赖性钠通道v 调节多巴胺能与 5-羟色胺能的传递已 证明的作用机制第二部分 临床药物动力学丙 戊酸 标准口服剂型生物利用度几乎是完全的，但到达最大血浆药物浓度的时间以及所获得的最大浓度依赖于药物的制剂。 糖浆、胶囊及裸片： 2-3h 肠溶片： 3-5h 缓释剂： 5-10h使用肠溶片同时进食会导致药物在胃内滞留几小时，从而延长药物的吸收；但一旦药物到达肠道，溶解激活机制将迅速产生
4、，其吸收过程迅速而无保留。服用缓释剂与进食同时进行时不会出现吸收延迟现象，在胃内缓释剂的溶解激活就已经开始。丙戊酸 (Valproate)的药代动力学v 丙戊酸能 广泛地 (=90%)结合于血浆蛋白，主要是白蛋白，结合程度随血浆浓度的升高而降低。v 总血浆药物浓度与药物剂量呈非线性关系，但游离血浆药物（具药理活性）浓度与药物剂量关系偏离线性并不很严重。v 脑与总血浆和游离血浆药物浓度之比分别为 0.1和 0.5左右，脑脊液与游离血浆药物浓度比率在 0.6-1.0间，个体差异大。v 具亲水性，但能通过血脑屏障被动扩散和双向浓度梯度运输迅速进入 CNS， 进入大脑是通过脑毛细血管内皮细胞的阴离子交
5、换完成的。v 两组丙磺舒敏感的转运体，一组位于血脑及血脑脊液屏障上，负责将丙戊酸清除到血液，另一组位于脑实质内，负责摄取丙戊酸到神经元和胶质细胞，使细胞内浓度高于组织间液浓度。丙戊酸 (Valproate)的药代动力学v 正常情况下，丙戊酸的半衰期为 9-18h， 但同时服用酶诱导剂时，半衰期可缩短到 5-12h。v 新生儿，特别是过早出生的婴儿，丙戊酸清除速度较慢，儿童清除速度较快，成人又相对较慢。v 老年人总血浆浓度与年轻人相似，但游离血浆药物浓度增高（血浆蛋白结合下降、年龄相关的内源性代谢下降），应考虑降低其用药剂量。v 孕妇总血浆浓度进行性降低，但游离血浆浓度少有或没有改变。丙戊酸 (
6、Valproate)的药代动力学v 只有小部分原封不动通过尿液排出，丙戊酸主要在肝脏经过几种途径进行广泛代谢：重要的包括微粒体内葡萄糖醛酸结合、线粒体内 -氧化作用以及细胞色素 P450 (CYP)依赖性的 -、 （ -1 ） -及 （ -2 ）- 的氧化作用。v 许多不饱和代谢产物和氧化代谢产物在脑内浓度很低，但仍保留抗痫活性。v 一些代谢产物，特别是 4-蒽和 2,4-双 -蒽不饱和衍生物可能与肝脏毒性的发病机制相关。第三部分 药物相互作用两种或两种以上的抗痫药合用，或者抗痫药与其他药物合用，将在药物动力学与药效学水平上产生重要的临床药物相互作用。 35年的临床经验，使我们充分了解丙戊酸参与的药物相互作用。其他药物对丙戊酸药物的影响 药 物 相互作用 注 释卡 马 西 平苯妥英 钠苯巴比妥扑 痫酮这 些 药 物刺激VPA代 谢 ， 显 著增加 VPA的清除， 导 致其血清 浓度 显 著降低相比于那些未用 酶 诱导剂 的患者， VPA剂量可能需要增高 2-3倍以达到其血清 浓 度；接受 酶 诱导剂 的患者也 对 VPA导 致的肝 脏毒性敏感
