1、治疗细菌感染药物,中国药科大学药学院 于 锋,(1) 定义 ：细菌和其他微生物、寄生虫所致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug),化学治疗学(chemotherapy, 化疗),(2) 化疗目的,药 物,机 体,防治作用与不良反应,药效学,药动学,吸收、分布、代谢、排泄,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,(3) 评价指标化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,CI,药物治疗效果,对
2、机体的毒性,临床价值,抗微生物药物(antimicrobial drugs),(1) 定义：抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。,(2)评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度,抗菌作用机制
3、,1.抑制细胞壁的合成 2.影响胞浆膜通透性3.影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢 抑制核酸合成 抑制蛋白质合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,影响胞浆膜通透性,氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药, 通过离子吸附作用 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成, 影响叶酸代谢 ,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸
4、四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成,磺胺砜类对氨水杨酸,甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复制受阻 DNA合成 利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA, 抑制核酸合成 ,抑制细菌蛋白质合成,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类,细菌的耐药性,突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗生素不被杀灭的能
5、力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。,常见固有耐药和获得耐药举例,耐药性产生机理,1.产生灭活酶或钝化酶内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)； 几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的内酰胺酶。氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制；氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。,耐药性产生机理,2.细菌改变细胞外膜的通透性 细菌细胞壁的屏障作用
6、，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。,铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药固有耐药性(MIC,mg/L),耐药性产生机理,机理：外膜的屏障作用与外膜(out membranes)的porin蛋白有关。Porin蛋白组成充满水的传送通道；亲水性溶质如内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。 porin蛋白1a的通透性1b的通透性56倍 传送膜通道：1a成份1b成份，通道开放； 1b成份1a成份，通道关闭。,耐药性产生机理,3.改变靶位蛋白细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。药物与其结合后，影响了细菌的形态、功能、分裂繁殖等，使细菌溶解死亡，
7、发挥其抗菌作用。当靶位蛋白与抗生素的亲和力降低，或靶位蛋白数量发生改变，药物不能与其结合。内酰胺类抗生素作用靶位：青霉素结合蛋白(pinicillin-binding proteins，PBPs),耐药性产生机理,机理：1个或数个PBPs对抗生素的亲和力降低；产生敏感菌所没有的新PBP（如PBP2）其与抗生素亲和力极低；具有其它高亲和力的PBPs的功能，当其它高亲和力PBPs与抗生素结合时，PBP2可取代其功能而使细菌不被抗生素杀灭。,耐药性产生机理,4.改变代谢途径对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径：产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸合成酶；直接利用外源性叶酸。,合理使用,1.基本原
8、则病原学检查，严格掌握适应症：药敏试验；按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药；新生儿肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足；血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高；肾小球滤过率较低，内酰胺类、氨基糖苷类等排泄较慢，t1/2延长；,合理使用,老年人血浆白蛋白较低，肾功能亦减退，与青壮年相比，相同剂量时血浓较高， t1/2延长，用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。孕妇：肝脏易受药物损害。四环素肝脂肪变性；链霉素、卡那霉素可能使胎儿听神经受损；肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。肝功降低：避免使用主要经肝代谢和对肝脏有损害的药物。肾功降低：根据t1/2决定给药间隔时间。,合理使用,严格控
9、制或尽量避免使用抗生素的情况：病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用；发热原因不明者不宜用；短期发热：病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。抗感染药不是解热药。皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。注意药物相互作用和静脉应用的配伍药物之间相互作用：影响疗效（杀菌药与抑菌药）体内过程、毒副作用（头孢+氨基糖苷类）等。配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。,合理使用,2.抗菌药物的预防性应用主要适应症（占用药总量3040%)：风湿热患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性链球菌，预防风湿热复发。风湿性或先天性心脏病患者：拔牙、扁桃体摘除、口腔较大手术。预防感染性心内膜炎。流脑流行时用磺胺药或其它药物预防。战伤或外伤用青霉素
10、G，预防气性坏疽。结肠手术前后口服药物，预防肠道菌引起感染。新生儿用抗菌药物滴眼，预防新生儿眼炎。,合理使用,3.抗菌药物的治疗性应用药代动力学 全身应用抗菌药物后(po, im, iv或iv gtt，口服不吸收除外)血浓高峰约在0.54 h后，迅速分布至全身各组织、体液中。肝、肾、肺等组织中浓度大多较高，约为血浓的50100%。部分药物与血清蛋白结合，无抗菌活性，不易通过屏障，但结合松驰、可逆，当游离药浓下降时渐释出。,合理使用,口服吸收吸收完全，可达90%以上：头孢氨苄，阿莫西林，利福平等。与金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等结合，吸收降低：四环素类。胃酸破坏：青霉素G。很少吸收(
11、0.53%)：氨基苷类。特殊分布：脑脊液：磺胺药（磺胺嘧啶SD）。前列腺：四环素类，大环内酯类等。骨组织：林可，克林、磷霉素等，骨中药浓较大。胎儿：氨基苷类，副作用大。,合理使用,代谢：喹诺酮类、大环内酯类、利福平等主要经肝脏代谢，肝功能受损时减量；磺胺类乙酰化代谢物溶解度降低。(6)排泄尿：大部分经尿排出，尿中浓度高，可达血浓的数十至数十倍。氨基苷类、万古霉素，喹诺酮类尿中浓度高；丙磺舒抑制青霉素类从肾小管分泌；粪：除口服不吸收者外，其它在粪便中浓度较低，进行肝肠循环者粪中排出较多。大环内酯类主要经胆汁排出，有肠肝循环。其他：磺胺类自肾小管滤过排出和乳汁排出。,合理使用,正确选用 根据抗菌谱
12、、抗菌作用及常见感染性疾病的主要病原菌（见书）。,合理使用,4.抗菌药物的联合应用联合应用可能产生的各种结果无关作用：总的作用不超过联合用药中较强者。累加作用：联合的结果相当于相加的总和。协同作用：合用结果好于累加。拮抗作用：合用结果较其中较强者差。,+,FIC指数 ,甲药联合时的MIC,甲药单独时的MIC,乙药联合时的MIC,乙药单独时的MIC,无关作用：FIC12相加（累加）：FIC0.51协同作用：2,按照药物的作用性质，通常可以将抗菌药物分成四类：繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂），如青霉素类；静止期杀菌药，如氨基苷类；快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂），如大环内酯类，氯霉素，四环素类等；慢效抑菌剂，
13、也称静止期抑菌剂，如磺胺类。,常见的药物用药组合, 杀菌剂+静止期杀菌剂：这类组合是最佳组合，可起到抗菌药物间的协同作用。前者破坏细菌细胞壁的完整性，有利于后者进入菌体内。如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。 繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂：这种组合应作一定的分析。一般情况下不这样使用，因为此二类药物联合，可能产生拮抗，然而在某些特定的情况下是可以的。如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时，加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。再如，当院内感染是由于医用装置（如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等）所引起细菌的生物被膜病，则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜，再联用氟喹诺酮类
14、药物或-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。, 静止期杀菌剂+繁殖期抑菌剂：该种联合则应先用繁殖期抑菌剂，再用静止期杀菌剂，方可收到二药相加或协同的疗效，否则只能起单一静止期杀菌剂作用。 繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂：其作用也可起到累加的效果。 繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂：联合用药的效果则要看给药的顺序。如先给繁殖期杀菌剂，再给静止期抑菌剂，则二者联合用药为无关。但顺序反之，则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。 慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂：联合使用可能出现无关作用，但在治疗流行性脑膜炎时，青霉素和磺胺药合用可提高疗效。,合理使用,联合疗法的协同机理作用于同一机理的不同环节序贯阻断： 磺胺药与TMP，使病原体
15、的叶酸代谢受到序贯阻断。作用于不同结合点： 氮卓脒青霉素PBP2 其它青霉素PBP3,合理使用,细胞外膜渗透性改变细胞壁渗透性改变 青霉素细菌细胞壁合成受阻 氨基糖苷类易于进入细胞细胞膜渗透性改变 两性霉素B(多烯类)：损伤真菌细胞膜，使其它抗菌药物易于进入。内酰胺酶抑制剂 克拉维酸，舒巴坦抑制内酰胺酶，可使产酶耐药菌转而呈敏感。克拉维酸+羟氨苄青霉素。,合理使用,抑制不同的耐药菌群 相互抑制或杀灭另一方耐药变异株，从而抑制耐药的产生或使其延迟出现。 抗结核病：对氨基水杨酸(PAS)、乙胺丁醇本身作用弱，与异烟肼，利福平合用可抑制或延缓结核菌对其的耐药性。,合理使用,联合疗法的适应症病因不明而
16、又威胁生命的严重感染：采取标本后开始联合用药，待确诊后在调整用药。单一用药不能控制的严重混合感染：如肠穿孔后的腹膜炎；创伤感染等。单一抗菌药物不能有效控制的感染：如感染性心内膜炎；败血症。较长期用药有产生耐药的可能者：如结核病；慢性尿路感染。,合理使用,降低毒副作用：个别毒性较强的药物，联合用药后可减少用量，从而减少毒性反应。如两性霉素B与5-氟胞嘧啶；利福平和四环素。(6)一般药物不易渗入感染部位：如中枢神经系统的感染。 联合应用时应尽可能分开使用，以免产生理化性配合禁忌，如庆大霉素与羧苄青霉素，不宜放在同一输液瓶中静滴。,联合用药的缺点,抗菌药物联合用药最明显的缺点是增加毒性反应的危险性。同类药物的联合应用，除抗菌作用相加外，毒性也是相加的。如氨基苷类中同类药物联合应用常导致耳、肾和神经肌肉阻滞毒性的增强。不同类别药物合用也可导致毒性的增强，如氨基苷类和头孢菌素类合用往往可导致肾毒性增强等。杀菌药和抑菌药合用会使抗菌作用相互拮抗，因为抑菌药可抑制细菌的生长繁殖，而杀菌药只有在生长繁殖旺盛阶段才能充分发挥杀菌效应。我国的药物不良反应约有三分之一是由抗菌药物引起的,
