1、张 伟 教授中南大学湘雅医院临床药理研究所 中国药理学会药物基因组学专业委员会药物基因组学与精准医学药物基因组学和精准医学Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obamas Introductory Remarks March 23, 2007 奥巴马总统宣布 “精准医学计划 ” ( Precision Medicine Initiative, Currently called personalized medicine)2015年 1月 30日个体化医学现状和基本原理n 每年 220万患者出现药物不良反应
2、n 每年需花费 1770亿美元n 药物撤离市场的最主要原因之一n 导致 5%住院率n 每年 70万人伤残或死亡n 排在 1998年以来美国住院病人死因的第 6位n 59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致死亡原因 死亡人数心脏病 652,091恶性肿瘤 559,312心脑血管疾病 143,579下呼吸道疾病 130,933意外事故 117,809药物不良反应 106,000National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data药物不良反应很严重药物治疗反应个体差异是普
3、遍现象 使用相同剂量后体内药物浓度和总量无效浓度 安全有效浓度 毒性浓度无效人群 安全有效人群 毒性反应人群Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001药物平均有效率不到 40-60%25%肿瘤阿滋海默症失禁丙肝病毒感染骨质疏松类风湿关节炎偏头痛心律失常哮喘25% 30%40%47%48%50%51%60%60%有效率药物有效性的个体差异药物 剂量 ( mg)呋塞米 20 - 250 依地尼酸 50 - 400 氨苯蝶啶 25 - 200 普萘洛尔 10 - 240 美托洛尔 12.5 - 200 卡托普利 6
4、.25 - 25 异喹胍 20 - 400 缬沙坦 80 320维拉帕米 80 480利血平 0.125 -1 降压药的剂量范围 降糖药的剂量范围药物 剂量范围甲苯磺丁脲 500 2000mg/日格列吡嗪 2.5 20mg/日格列美脲 1 6mg/日格列喹酮 15 180mg/日 格列本脲 5 10mg/日罗格列酮 4 8mg/日 吡格列酮 15 30mg/日瑞格列奈 0.5 4mg那格列奈 60 120mg苯乙双胍 25-75mg/日二甲双胍 250mg 750mg/日被撤出市场的药物 适用症 毒性 原因阿洛司琼( Alosetron) 肠道综合症 缺血性结肠炎 遗传变异阿司咪唑( Aste
5、mizole) 变态反应 QT 延长西立伐他汀( Cerivastin) 高脂血症 横纹肌溶解西沙必利( Cisapride) 胃十二指肠返流 QT 延长右芬氟拉明( Dexfenfluramine) 肥胖 肺动脉高压罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx) 疼痛 心脏猝死特非那定( Terfenadine) 变态反应 QT, 扭转型室速地来洛尔( Dilevalol) 高血压 肝毒性西布曲明( Sibutramine ) 肥胖 心血管病风险舍吲哚 (Sertindole) 精神分裂症 QT, 扭转型室速特罗地林( Terodiline) 尿失禁 扭转型室性心动过速1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性,近年来被 FDA召回的药物达 40余种!制药企业损失: 400亿美元;年 龄老年,儿童,新生儿性 别体重 /身高合并症病程基因 变 异是引起 药 物反 应 个体差异的决定性原因器官功能肝 脏 , 肾脏 , 心 脏遗传遗传环 境因素食物 /吸烟 / 合并用 药无效 安全有效 毒性相同治疗方案决定性因素药 物代谢动力学 药 物效应动力学药 物效应和毒性差异基 因组基 因多态性药 物靶点药 物转运体药 物代谢酶基 因与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应