1、糖尿病患者胰岛素治疗方案的应用湘雅医院 廖岚,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20minC-P :5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗（1）、适应症：、T1DM、DM酮症酸中毒、高渗性非酮症DM昏迷、口服降糖药失效、过敏及有禁忌症者、出现了急性并发症或严重慢性并发症、外伤、手术、急性心肌梗死等应激
2、状态、妊娠、分娩、全胰切除的继发性DM 、T2DM使用五年以上口服降糖药者短期（36个月）使用INS后再改回口服降糖药,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,空腹血糖13.3mmol/L急性并发症急性应激应激（严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在中重慢性并发症心肝肺肾功能不全、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化,胰岛素的种类,人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性,胰岛素类似物,超短效胰岛素类似物1.赖
3、脯胰岛素 将B链28、29位脯氨酸、赖氨酸次序颠倒2.Aspart将28位脯氨酸置换为天门冬氨酸 15min起效，3070min达高峰，维持25h超长效胰岛素类似物 甘精胰岛素B链增加个精氨酸,A链21位 天冬氨酸置换为甘氨酸 1.52h起效，维持24h，无峰值,Pro,-Asp,诺和锐,胰岛素自我交联:单体 - 二聚体 - 六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好降 低HbA1c 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖控制更有效,胰岛
4、素 Glargine (HOE 901),作用机制,Clear Solution pH 4.0,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Capillary Membrane,Insulin in Blood,Hexamers,Dimers,Monomers,10-3 M,10-5M,10-8 M,注射液为酸性 (pH 4.0) Glargine在皮下组织中沉淀(pH 7.4) 从沉淀的Glargine (稳定的聚合物)中缓慢释放 Glargine六聚体 延长作用时间,胰岛素 glargine 有以下优点:,由于其长效、平缓、无峰值的特点，可每日1次给药血糖（空腹）控制
5、与NPH相当或优于NPH与NPH比较减少严重低血糖的危险安全性与NPH相似,生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,胰岛素分类小结,与人胰岛素相比类似物更加模拟生理,（小时）,胰岛素治疗方案的调整,胰岛素剂量调整的依据是血糖监测,需综合考虑T2DM患者状况制定血糖控制目标,既往2型糖尿病患者的研究显示，不是所有的患者都会从严格的血糖控制中获益，所以制定个体化的血糖控制目标非常重要,Inzu
6、cchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,制定控制目标的首要原则是个体化,合理控制目标（HbA1c7%）适合大多数非妊娠成年患者更严格（如6.5%）的目标病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病，且不发生低血糖的患者更宽松的目标（如7%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物每日3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,或,或,或,胰岛素治疗路径,胰
7、岛素补充治疗,胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础,口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等低血糖危险性减低,胰岛素起始治疗方法,胰岛素起始治疗方法,口服药+基础胰岛素治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖,胰岛素替代治疗,理由口服药作用消失使用外源胰岛素抑制对残留胰岛的分泌刺激问题高胰岛素血症破坏胰岛素受体的调控并增加胰岛素抵抗高胰岛素血症可引起大血管病变并使血压升高,影响剂量的因素,1. 胰岛素敏感性 1型糖尿病，对外源性胰岛素敏
8、感， 补充生理量胰岛素即可满足需要。 有的蜜月期，所需剂量可明显减少。 2型糖尿病, 在感染等应激情况时， 有胰岛素抵抗，需量较多。 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受体 对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。,2. 动物胰岛素可产生抗体。3. 孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少， 胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。 4. 肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降， 胰岛素用量减少。 5. 高血糖毒性，使开始胰岛素用量增 加，以后减少。 6. 黎明现象，血皮质醇、生长激素等 分泌，使空腹血糖升高。,影响剂量的因素,胰岛素强化治疗,一天多次胰岛素注射，使全天血糖控制在理想范围 每日
9、两次预混胰岛素 （特别在HbA1c高的人 群）或三次预混胰岛素 类似物 每日多次胰岛素（用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人） （三短一长或中）,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,新诊断2型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗路径,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命
10、的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者,胰岛素强化治疗的最终目标,持续保持血糖水平正常或接近正常A1C 6.5% (ADA 7%)PG2h140mg/dl避免急性并发症低血糖高血糖DKA尽可能地避免或减少慢性并发症的出现伴随慢性疾病的最佳生活质量,1型糖尿病人胰岛素治疗方案,高度个体化开始胰岛素剂量为0.2-0.4U/公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制注意:1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2. 注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染胰岛素要加量，有胰岛
11、素抵抗。6. 进食少，适当减胰岛素量, 避免酮症酸中毒。7. 应坚持蜜月期使用少量胰岛素。,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对 -细胞的毒性作用,UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现,在 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内 , 强 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内 , 此 值 平 均 低 于 常 规 治 疗 组 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 险 性 降 低 : 12%任 何 糖 尿 病 相 关 的
12、临 床 结 果 p = 0.02925%微 血 管 并 发 症 的 结 果 p = 0.009916%心 肌 梗 塞 p = 0.05224%白 内 障 摘 除 术 p = 0.04621%在 第 十 二 年 时 的 视 网 膜 病 变 p = 0.01533%在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 p = 0.000054,UKPDS Study Group: Lancet, 1998,胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药,胰岛素泵的基本原理,模拟胰岛细胞生理功能，24小时连续动态补充胰岛素，输注方式分为基础量和餐
13、前量。基础量：持续微量输注，模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律，主要用于控制夜间、空腹及餐前血糖。大剂量：主要用于控制餐后血糖，模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌。,CSII外挂式胰岛素泵：Insulin pumps - external,胰岛素,正常胰岛素分泌 泵释放,图示,胰岛素泵:更为接近健康胰腺工作模式,释放更为个体化、灵活、可调节更为接近契合胰腺自然的释放模式,24 小时,12小时,0 小时,基础输注率,补充或校正大剂量,12 pm,0 am,12 am,6,5,4,3,2,1,餐前大剂量,CSII:模拟生理性胰岛素作用模式,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,胰岛素泵的药代动力学优点,
14、CSII vs. MDI使用短效胰岛素，吸收比中效胰岛素容易预测(吸收的差异3%比52%*)一个固定的注射部位,减少因注射部位不同而造成吸收变异消除皮下胰岛素蓄积池个体化的胰岛素输注，更好地配合生理需要,* Lauritzen: Diabetologia 1983; 24:326-9,CSII vs. MDI的区别,常规注射,胰岛素泵,生活方式,患者依从性,低血糖,血中胰岛素浓度,胰岛素吸收稳定性,胰岛素皮下蓄积,相对固定,差,易发生,高,差(吸收差异52%),多,少,好(吸收差异2.8%),低,较少发生,灵活,好,目前国外泵治疗的适应症,需要胰岛素治疗的糖尿病1型糖尿病LADA妊娠糖尿病需要
15、胰岛素治疗的2型糖尿病妊娠胃轻瘫需要使血糖恢复正常A1C 6.5% 或 A1C 7.0%血糖漂移频繁低血糖黎明现象,需要灵活的胰岛素治疗方案紧张忙碌的生活方式换班工作运动青少年和儿童患者,目前国内胰岛素泵治疗的适应症,所有需要安全、有效、作用稳定的胰岛素来模拟正常胰腺生理功能的糖尿病患者。,个人使用：血糖控制不理想的2型糖尿病经常发生低血糖1型糖尿病（儿童 ）黎明现象喜欢参加运动糖尿病妊娠胃轻瘫工作、生活日程经常变化,医院使用：早期2型糖尿病的强化治疗！需要进行较严格的血糖控制: HbA1c =6.5%血糖不稳定并发心脑肺疾病，并发急慢性感染，并发消化系统疾病，发热，DKA，高渗昏迷。其他急性
16、并发症，择期手术或应激状态时的血糖控制,个性化的血糖控制目标,成年病人的控制目标： 空腹：4.4-6.1mmol/L 老年人7mmol/L 餐前：4.4-7.8mmol/L 餐后2小时：4.4-8mmol/L 老年人10mmol/L 入睡前：5.6-7.8mmol/L 夜间3点：5mmol/L合并低血糖反复发作或无感知性低血糖：餐前：5.6-8.9mmol/L 怀孕时：餐前：5.6mmol/L 餐后2小时：6.7mmol/L,胰岛素泵使用的胰岛素类型,类型选择：可选短效人胰岛素或速效人胰岛素类似物中效、长效、预混胰岛素不能用于胰岛素泵治疗常规浓度：U-100（100U/mL） 特殊情况可使用浓
17、度为U-40（40U/mL）的低浓度胰岛素，但要注意换算和核实胰岛素泵有无与低浓度胰岛素相关的功能。选用胰岛素时，应遵循胰岛素说明书。,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,胰岛素泵剂量设置方法,用泵前已接受胰岛素治疗的患者 可根据用泵前胰岛素用量和血糖控制情况来设定用泵时初始总量： 一日总量（U） 用泵前胰岛素用量（U） (70%100%),胰岛素泵初始剂量的设定,用泵前未接受过胰岛素治疗的患者 可根据不同的糖尿病类型和体重情况来设定用泵时初始胰岛素总量： 1DM：一日总量（U） 体重（kg）（0.40.5） 2DM：一日总量（U） 体重（kg）（0.50.8）,应根据患者DM分型、血糖水平
18、及体重情况来确定初始推荐剂量！,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,胰岛素泵初始剂量的设定和分配（示意图）,注：青春期儿童因生长发育需摄入更多热量，故60%用于餐前量，40%用于基础率。,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,基础胰岛素的需要量并非一成不变,基础胰岛素需要量的年龄特征揭示24h期间的显著变异,Scheiner, Gary; Boyer, Bret A. Diabetes Research and Clinical Practice, 69 (2005) pg. 14-21.,n=322,322 T1DM,餐前大剂量（Bolus）,总餐前大剂量一日总量50分配：方法A：再根据每
19、餐的进餐量进行分配，早餐前大剂量一日总量20中餐前大剂量一日总量15晚餐前大剂量一日总量15方法B：根据碳水化合物计算由于个体的胰岛素敏感性不同，大约每12-15克碳水化合物需要1单位胰岛素，体重大的人需要量大。,三种餐前大剂量波形的灵活应用,可采用三种方式中的任何一种输注餐前大剂量，使之符合各种情况。,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,根据不同食物成分转化为血糖速度的特点，选择不同餐前大剂量的输注波形,常波,碳水化合物,蛋白质,脂肪,吸收的百分比,进餐时间（小时）,餐前大剂量,胃轻瘫患者（消化缓慢），常波的胰岛素作用曲线峰值较CHO吸收提前，导致餐后高血糖。,根据胃轻瘫患者的血糖变化特点
20、，设计方波餐前大剂量输注,使用方波，胰岛素作用曲线和胃轻瘫患者的CHO吸收相吻合，更好地控制餐后血糖。,双波餐前大剂量,定义：餐前大剂量总量不变，分割成一个常规餐前大剂量 和随后的一个方波餐前大剂量。 用途：当摄入同时含有容易消化部分 和需要长时间才能吸收的混合 食物时，如西式快餐、宴会等,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,双波：餐前量的2/3常规波（normal） 餐前量的1/3方波（square） 方波的时间分配：,双波/方波餐前大剂量的设定,餐前大剂量设定时，需考虑的要点,餐前血糖进餐的食物:- 成分：CHO、蛋白质、脂肪与纤维素- 胰岛素/碳水化合物比例- 胰岛素敏感系数进餐的时间
21、:快餐或宴会,胰岛素泵血糖精细调整原则先调基础输注率，再调餐前大剂量,为减少血糖波动，可按照以下标准衡量是否应调整泵剂量：基础输注率调整原则：30原则 每餐前/睡前血糖与前一餐餐后2小时血糖相比(也适用于空腹 血糖与3点血糖、3点血糖与睡前血糖相比）改变应30mg/dl（1.7 mmol/L），否则需调整基础输注率。餐前大剂量调整原则：50原则 每餐后2小时血糖与同一餐前血糖相比较，改变应2.8mmol/L）,需增加午餐前大剂量,餐前大剂量调整（50原则）举例,补充大剂量的应用,定义：在临时加餐时所追加的一次性快速输注的胰岛素量。 食物碳水化合物含量（g） 补充大剂量（U） = 碳水化合物系数
22、（g/U）碳水化合物系数即患者每1U胰岛素所能平衡的碳水化合物克数。 500或450（g） 碳水化合物系数（g/U胰岛素）= 每日胰岛素总量（U）,注意:（短效胰岛素用450，速效胰岛素用500）此种计算方法适用于用胰岛素泵治疗且血糖已达标者以基础输注率用量正确为前提,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,根据体重及每日胰岛素总量估算开始泵治疗时的基础输注量与每注射1单位胰岛素追加量能平衡的碳水化合物重量,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,校正大剂量的应用,Skyler JS et，Diabetes Care 1982,定义：纠正当前高于目标值的血糖时所补充的胰岛素量， 来加强血糖的控制。
23、 （实测血糖 目标血糖）校正大剂量（U） = 胰岛素敏感系数（ISF） 胰岛素敏感系数（ISF)根据全天胰岛素用量计算，表示每1U 胰岛素能降低的血糖值。 1800或1500 胰岛素敏感系数（mmol/L）= 每日胰岛素总量（U） 18备注：短效胰岛素用1500，速效胰岛素用1800,* 中国胰岛素泵治疗指南（2009）,胰岛素敏感系数（ISF）1800/1500法则,患者每1U胰岛素能降低的血糖值，因人而异，根据全天胰岛素用量计算。,应用校正大剂量时要注意,经验的方法：餐前测得高血糖 可将该纠正剂量100%加入餐前量餐后测得高血糖 可80%给予扣除“活性胰岛素”睡前测得高血糖 可50%-80
24、%给予扣除“活性胰岛素”,防止“矫枉过正”！,从胰岛素泵治疗调回两次注射胰岛素治疗早晚餐前预混胰岛素方案,改为多次皮下注射需加10%20%的剂量早餐前注射量: 用泵时早餐前量 + (6am-6pm基础量总和) + 用泵时中餐前量 （短效） （中效） （中效）晚餐前注射量： 用泵时晚餐前量 + (6pm-6am基础量总和) （短效） （中效） 注：看一看短效与中效的比例，1:2为30R、 1:1为50R,短期胰岛素强化治疗,时间：2周-3个月目标：FPG 4.4-7.0mmol/L，PPG10mmol/L，暂不以HbA1c作为目标后续治疗方案由专科医生决定达标且临床缓解者可定期随访血糖再次升高即（空腹血糖7.0 mmol/L 或餐后2 h 血糖 10.0 mmol/L）重新起始药物治疗,判断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗改善细胞功能和对口服降糖药的反映，重新恢复口服药治疗指征空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗,谢谢,
