1、血透患者高血压的特点及防治策略,1,2,3,透析患者高血压与预后关系密切,透析患者高血压的特点,平稳控制血压，透析患者显著获益,目录,终末期肾病发病率呈上升趋势，负担沉重,近年来，终末期肾脏病（ESRD）的发病率呈上升趋势，其治疗费用高且远期预后不佳，成为社会和家庭的沉重负担血液透析（HD）是ESRD患者最主要的替代治疗方式我国维持性血液透析患者己超过20万例,曾巧,等. 中国血液净化. 2014, 13(9): 673-675兰雷,等. 中国血液净化. 2012,11(5):280-283,透析患者心脑血管疾病死亡率远远高于一般人群,2014年柳叶刀杂志登出了慢性肾衰竭的全球流行病学文章，指
2、出，对于接受透析的患者，心血管疾病死亡率是一般人群的10-20倍，在年龄低于45岁的人群中，可能高于100倍以上,Ortiz A , et al. Lancet. 2014 May 24;383(9931):1831-43,非心血管，非社会心血管因素,全球血透患者最常见的死亡原因为心脑血管疾病,未知其他原因社会性死亡恶病质癌症感染心脑血管疾病非心脑血管，非社会,发达国家接受肾脏替代治疗患者死因,2014年柳叶刀杂志登出了慢性肾衰竭的全球流行病学文章，根据ERA-EDTA数据库，接受肾脏替代治疗（RRT）的患者中（血透是其中最常见的RRT的方式），心脑血管疾病是最常见的死亡原因,Ortiz A
3、, et al. Lancet. 2014 May 24;383(9931):1831-43,与全球相同，我国透析患者主要死亡原因也为心脑血管事件,为了解山西省终末期肾脏病血液透析患者的流行病学资料，对2010年-2013年山西省所有开展血液净化治疗的医疗机构网上直报的血液透析患者的病例资料进行分析结果显示，心脑血管事件是血液透析患者死亡的主要原因,Zhang X, et al. Zhonghua Yi Xue Za Zhi.2014 Jun 10;94(22):1714-7,我国透析患者死亡原因20年变迁：心脑血管事件增多，感染减少,回顾性调查分析我国1991年6月至2011年6月维持性血液
4、透析3个月的死亡患者临床资料，按时间顺序将患者分为1991年6月至2001年6月和2001年7月至2011年6月两组，比较两组血液透析患者的流行病学变迁结果显示，死亡原因变迁：导致透析患者的死亡原因构成比中，心脑血管事件增多，感染减少,兰雷,等. 中国血液净化. 2012,11(5):280-283,透析患者伴发心血管疾病比例非常高,横断面研究纳入了BSMMU、DMCH、NIKDU数据库的ESRD患者，调查接受持续性血透患者伴发心脑血管疾病的比例结果显示，共纳入126例患者，其中61.1%患者伴发不同类型的心血管疾病,Sweety SA, et al. Mymensingh Med J.201
5、4 Apr;23(2):329-34,透析患者心血管事件多归因于高血压,Lingerfelt K, et al. Nephrology Nursing Journal. 2012, 39: 31-36,除透析患者心血管事件多归因于高血压外，高血压还是ERSD的主要原因之一,2型糖尿病性肾病和高血压性肾病是目前发达国家ESRD的主要原因,ERSD是危及全球的健康问题，无论发达国家还是发展中国家，ESRD均呈增长趋势，并带来巨大的经济负担,Mousavi SS, et al Saudi JKidneyDis Transpl. 2014 May;25(3):697-702,慢性肾衰竭患者高血压与死亡
6、存在直接相关,高血压糖尿病超重动脉粥样硬化血脂紊乱抽烟,尿毒症毒素 内分泌异常： 贫血、维生素D缺乏症 交感神经系统激活 慢性肾脏疾病矿物骨紊乱：骨折、 血管钙化炎症和氧化应激 抗菌防御受损 电解质异常,加速,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化：动脉僵硬,缺血,收缩压异常、左室肥厚,替代肾功能,无肾功能替代治疗,透析,移植,移植相关因素大手术免疫抑制药物慢性排斥反应,透析相关因素血管通路和感染电解质和液体量的快速变化透析后疲劳免疫系统激活潜在病毒污染血透水中的杂质,死亡,降低风险增加风险特定顺序,彩色先表示与死亡呈直接相关，线粗细表示效应的程度，虚线表示较实线效应更弱,Ortiz A , et al.
7、 Lancet. 2014 May 24;383(9931):1831-43,透析患者伴发高血压比例相当高,血透患者中，50%-60%伴发高血压，在有的研究中，其比例甚至高达85%,一项美国研究纳入了2535例血透患者，86%患者存在高血压，在接受高血压治疗患者中，58%血压未被控制，12%属于难治性高血压,Stern A, et al. J Clin Diagn Res.2014 Jun;8(6):ME01-4,透析患者伴发高血压比例高达96%,横断面研究纳入了BSMMU、DMCH、NIKDU数据库的ESRD患者，调查接受持续性血透患者伴发心脑血管疾病的比例结果显示，共纳入126例患者，其中
8、96%患者伴发高血压，其次46.8%伴发糖尿病，42.1%吸烟,Sweety SA, et al. Mymensingh Med J.2014 Apr;23(2):329-34,荟萃分析显示：降压治疗降低透析高血压患者心血管风险,该荟萃分析共纳入5项研究1202例透析患者，观察降压与终点事件的关系结果显示，采用固定效应模型，降压治疗可降低31%的心血管风险，采用随机效应模型，降压治疗可降低38%心血管风险,31%,38%,固定效应模型,随机效应模型,Agarwal R, et al. Hypertension.2009 May;53(5):860-6,1,2,3,透析患者高血压与预后关系密切,
9、透析患者高血压的特点,平稳控制血压，透析患者显著获益,目录,透析患者血压变异性*较大,10.4,1. Chang TI, et al. J Hum Hypertens. 2014 Jan;28(1):18-242. Rossignol P, et al. Hypertension.2012Aug;60(2):339-463. Muntner P, et al. Hypertension.2011Feb;57(2):160-6,9.9,6.1,变异系数（%）,12108642,HEMO数据库和FOSIDIAL研究结果表明，透析患者血压变异性*分别为9.9%和10.4%，一般人群血压变异性*为6.
10、1%,*随访间血压变异性,透析患者透析后较透析前血压波动异常明显,研究共纳入了20例慢性血透患者，与动态血压相比，分析比较患者家庭血压、透析前和透析后的血压变异性结果显示，与透析前相比，透析患者在接受透析后血压波动异常明显,血压SD(mmHg),Agarwal R. Am J Kidney Dis. 1999; 33(4): 682-687,大样本研究：上万例血液透析患者BPV与结局的关系,对于一般人群，血压变异性是患者结局的重要预测因子，而这种相关性在血透患者中尚不明了2014最新研究调查了2003-2008的11,291例患者，中位随访22个月，观察透析前收缩压的BPV与临床结局的关系,S
11、hafi T, et al. J Am Soc Nephrol.2014 Apr;25(4):799-809,血压变异性增加或降低的预测因素,Shafi T, et al. J Am Soc Nephrol.2014 Apr;25(4):799-809,透析患者BPV与全因死亡、心血管死亡和心血管事件密切相关,全因死亡,CV死亡,首次CV事件,17%(1.13-1.21)P0.001,18%(1.12- 1.23)P0.001,10%(1.07-1.14)P0.001,BPV每增加1SD,研究调查了2003-2008的11,291例患者,中位随访22个月，观察透析前收缩压的BPV与临床结局的关
12、系共3200例患者死亡，包括1592例心血管死亡，透析前BPV每增加1 SD，全因死亡增加17%，心血管死亡增加18%，首次心血管事件10%,Shafi T, et al. J Am Soc Nephrol.2014 Apr;25(4):799-809,透析患者的血压变异性与全因死亡密切相关,Brunelli SM, et al. Am J Kidney Dis.2008;52:716-726,一项回顾性队列研究，纳入6961例血压透析患者，分析血压变异性与全因死亡率的相关性Kaplan-Meier生存分析结果显示，血压变异四分位越高的患者生存率越低Cox回归分析显示，SBP和DBP变异性每升
13、高1单位SD(标准差)，校正后HR分别为1.13(95%CI 1.03-1.23)和1.15(95%CI 1.06-1.26),透析患者血压变异性越大，全因死亡风险越大,研究纳入1844例接受透析患者，中位随访2.5年，观察血压变异性（采用变异系数CV）与终点事件的关系随访结束有869例患者因所有原因死亡，408例因心血管疾病死亡结果显示，透析患者血压变异性增加，全因死亡和心血管死亡随之增加,对以下因素进行校正：年龄、性别、人种和平均透析前基线SPBP年龄、性别、人种、平均透析前基线SBP/平均透析后基线SBP、透析低血压、ICED评分、DM、心衰等,Chang TI, et al. J Hu
14、m Hypertens. 2014 Jan;28(1):18-24,血压变异系数每增加10%与死亡的相关性,中国透析患者的研究：血压变异性越高，透析患者生存时间越短,研究共纳入280例血透患者，评估BPV与预后的关系。共随访3年结果显示高BPV组生存率明显低于低BPV组（69.4% vs 83.3%，P0.01）,Gu LJ, et al. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2013;52(6):453-8,P0.01,专家推荐：血压变异性可作为透析高血压患者降压治疗的靶标,血压变异性是透析患者心血管死亡的预测因子，应该用于透析高血压患者的治疗和预后预测中,Di Iorio B,
15、 et al. J Nephrol.2013 Jan-Feb;26(1):173-82,1,2,3,透析患者高血压与预后关系密切,透析患者高血压的特点,平稳控制血压，透析患者显著获益,目录,血压变异性：CCB/利尿剂 VS. RASI,Webb AJ , et al. Stroke. 2014;45:2967-2973,不同降压药对家庭自测血压数日间变异性的影响,CCB/利尿剂显著降低家庭自测SBP变异性,SBP变异性,*联合：CCB/利尿剂+RASI,Webb AJ , et al. Stroke. 2014;45:2967-2973,清晨SBP变异性,*,*P=0.002,*,*P=0.0
16、15,本研究共入选288例短暂性脑缺血发作或小卒中患者，连续监测1个月的家庭血压，测定收缩压平均值、最大值和变异性。采用高血压治疗的标准方案，根据病情启动或增加CCB/利尿剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）干预治疗 。比较不同降压药对干预前3-10天和干预后8-15天SBP的变化的影响,CCB对于改善短时BPV效果更好,*P0.05，P0.01， P0.001,在2780例接受不同类型降压药物治疗的高血压患者中，对比了短时BPV的各参数结果显示，降压药物类型不同，对于短时BPV的改善不同，其中CCB和利尿剂更优,Levi-Marpillat N, et al. Hypertens Re
17、s. 2014 Jun;37(6):585-90,SD的均数差（mmHg）,CCB类药物降低血压变异性优于其他降压药,CCBCCBNDDDARBACEIBB,CCB vs BBCCB vs ACECCB vs ARBCCB vs DDDD vs BBDD vs ACEDD vs ARBARB vs BBARB vs ACEACE vs BB,106 697275381 77239 44776 06439 392,9439694712578,13411714915352233,20 30624 52019 63525 323407626 616498984731674071,0.81 (0.76
18、-0.86)0.81 (0.66-0.98)0.87 (0.79-0.96)1.16 (1.07-1.25)1.08 (1.02-1.15)1.17 (1.07-1.28),0.74 (0.71-0.77)0.87 (0.77-0.97)0.76 (0.70-0.83)0.89 (0.86-0.92)0.88 (0.81-0.96)0.80 (0.71-0.89)0.93 (0.73-1.20)0.96 (0.79-1.17)1.09 (0.96-1.24)1.01 (0.92-1.10),0.00010.010.00010.00010.00550.00010.60.680.190.89,0.
19、510.00010.180.50.540.190.870.140.30.45,102514981132815,2102502021216,0.03860.01240.00420.42400.00010.02250.25001.00000.50341.0000,0.00010.0350.0070.00020.0080.0007,0.00010.00010.00010.00010.00010.0001,651735124723,211411316747,0.00010.7190.0010.0060.0750.006,CCB:钙通道阻滞剂 CCBND:非二氢吡啶类钙通道阻滞剂 DD:非袢利尿剂 AR
20、B:血管紧张素受体拮抗剂 ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂 BB：-受体阻滞剂,患者 研究 变异率VR(95%CI),药物种类 vs 其他药物,药物 vs 药物,P值Pooled 异质性 A药 B药 Sign检验,Webb Aj, et al. Lancet 2010;375:906-15,VR(变异率)=SD2(血压标准差2)反映同一个体不同随诊之间的血压变异性，为长时数周间的血压变异性,荟萃分析：氨氯地平降低长期BPV优于其他降压药,SD,血压监测与管理可预防高血压患者的心脑血管事件，但是关于BPV的研究较少。此研究旨在分析高血压患者在接受降压治疗12周后，氨氯地平vs其他降压药对于BPV
21、改善情况共纳入5项研究47558例患者，结果显示氨氯地平降低长期BPV优于其他降压药,Wang JG, et al. J Am Soc Hypertens. 2014 May;8(5):340-9,荟萃分析：氨氯地平降低长期BPV优于其他降压药,CV,Wang JG, et al. J Am Soc Hypertens. 2014 May;8(5):340-9,血压变异性：氨氯地平、氯噻酮和赖诺普利,Muntner P , et al. J Clin Hypertens(Greenwich). 2014;16:323-330,常用降压药氨氯地平、氯噻酮和赖诺普利对收缩压随访间血压变异性的影响,
22、氨氯地平和氯噻酮随访间BPV均显著小于赖诺普利,本研究共纳入降压和降脂治疗预防心脏病发作试验（ALLHAT）的24004例受试者，随机分为氨氯地平组(n=6554)、氯噻酮组(n=11,115)和赖诺普利组(n=6335)，分组后6-28个月进行5-7次访视，并比较3组收缩压随访间血压变异性,(n=6554) (n=11,115) (n=6335),*,*P0.001 vs .赖诺普利,*,SD(4.9),SD(5.0),SD(5.8),在校正多种变量，包括随访间平均收缩压后显示，氨氯地平组收缩压标准差较氯噻酮组低0.36mmHg，而赖诺普利组较其高0.77mmHg,Muntner P , e
23、t al. J Clin Hypertens(Greenwich). 2014;16:323-330,一项研究显示，苯磺酸氨氯地平降低血压季节性变异及随诊间变异性显著优于硝苯地平控释片或非洛地平缓释片,CAO PL, et al. Chin J Hypertens 2011;19(11):1044-9,研究入组159例轻中度高血压患者，探讨3种临床常用长效CCB对血压季节变异的影响结果显示，随访12个月，与非洛地平缓释片和硝苯地平控释片相比，氨氯地平降低血压季节性变异更明显；同时，氨氯地平随诊间血压变异性更优（P0.05，如下图）,硝苯地平控释片,硝苯地平控释片,Tepel研究：氨氯地平有效降
24、压，透析高血压患者更多心脑血管获益,氨氯地平对透析高血压患者心血管事件的影响该研究为前瞻性、随机、双盲安慰剂对照研究共251例行透析治疗的高血压患者，随机给予氨氯地平10mg/天或安慰剂进行治疗，随访30个月研究作者为Martin Tepel等，该研究简称为Tepel研究,Martin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(11):3605-3612,Tepel 研究：患者基线特征,Martin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(11):3605-3612,Tepel 研究证实：
25、氨氯地平显著降低透析高血压患者收缩压,P0.01 vs.基线,Tepel研究为前瞻性、随机、双盲安慰剂对照研究，共纳入251例行透析治疗的高血压患者，随机给予氨氯地平10mg/天或安慰剂进行治疗，随访30个月结果显示，氨氯地平组透析高血压患者收缩压显著降低达10mmHg,氨氯地平,安慰剂,-1mmHg,2,4,6,8,10,0,收缩压降低(mmHg),-10mmHg,基线血压：140/80mmHg,Martin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(11):3605-3612,*心血管事件：心梗，需进行血管修复术或冠脉搭桥术，缺血性卒中，
26、外周血管需截肢或血管修复,Tepel研究证实：氨氯地平显著降低透析高血压患者全因死亡和心血管事件风险,氨氯地平对透析高血压患者全因死亡和心血管事件*风险的作用,Martin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(11):3605-3612,最新荟萃分析显示氨氯地平可显著改善心血管结局,Lee SA , et al. Korean J Intern Med. 2014;29(3):315-24,针对7项长期随访的心血管转归研究 涉及87,257例患者平均随访4.6年比较了以氨氯地平为基础的降压方案和其他非CCB类降压方案的心血管事件和结局,
27、Meta分析：以氨氯地平为基础的降压方案显著降低卒中、心梗等风险,9%,OR，0.91(0.840.99)P=0.03,9%,OR, 0.84(0.790.90)P= 0.00001,16%,主要心血管事件,总死亡,OR, 0.90; 95% CI, 0.82 to 0.99; P = 0.02,OR, 0.95; (0.91-0.99)P = 0.01,卒中,心肌梗死,Lee SA , et al. Korean J Intern Med. 2014;29(3):315-24,Park CG. Korean J Intern Med. 2014;29(3):301-304,“因此，证据表明氨
28、氯地平是钙离子拮抗剂中的最佳选择。”,“与其它CCB相比，氨氯地平由于具有正电荷氨基侧链和强亲脂性，因而具有更大的膜亲和力,从而使氨氯地平的药效持久。”,专家对Meta分析的评述,氨氯地平独特正电荷氨基侧链，半衰期长达35-50小时,苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,络活喜中文说明书Mason RP, et al. Mol Pharmacol. 1992;41:315-321,研究显示：氨氯地平基本不被透析清除，透析高血压患者无需调整剂量,此前瞻性、开放研究纳入17名接受透析治疗的高血压患者。4周清洗期后，患者接
29、受氨氯地平5mg/d治疗30天。第15天测定血液及透析液中的药物浓度。研究中监测患者的血压及心率变化透析后，透析液中药物浓度仅为同期血样中的2.23%，患者血压无明显改变,Kungys G, et al. Eur J clin Pharmacol. 2003;59:291-295,“氨氯地平基本不被透析清除，透析的肾衰患者无需调整剂量。”“透析前后，患者的血压和心率无持续性变化。”,研究显示：硝苯地平控释片可被透析清除60%，透析后血压显著升高,此随机交叉研究纳入10例长期透析患者，服用贝尼地平4-8mg/d或硝苯地平控释片20-40mg/d，4周后，在透析日监测24小时动态血压，并测量透析前
30、后血浆中的药物浓度结果显示，透析后，硝苯地平控释片血药浓度显著降低60%，患者血压急剧升高,Kojima M,et al. Nephron Clin Pract. 2004;97(2):c49-53,硝苯地平控释片血药浓度(g/L),P0.05,60%,氨氯地平不受肾脏功能影响,络活喜中文说明书硝苯地平控释片中文说明书非洛地平缓释片中文说明书,BUN:尿素氮 GFR: 肾小球滤过率,小结,透析患者高血压发生率相当高，且与心血管疾病显著相关，因此需重视透析患者血压管理透析患者血压波动明显，与全因死亡和心血管死亡密切相关氨氯地平基本不被透析清除，减少透析患者血压波动，降低全因死亡,络活喜简明处方,
31、商品名：络活喜通用名：苯磺酸氨氯地平片剂型：片剂包装规格：铝塑水泡眼包装，5mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒；10mg：30片/盒。聚乙烯瓶包装，10mg：500片/瓶活性成分：苯磺酸氨氯地平适应症：1、高血压2、冠心病（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）用法用量：成人通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是510mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低
32、剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次。治疗冠心病的推荐剂量为510mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。禁忌症：对氨氯地平过敏的病人禁用本品。警告：无。药物相互作用：可能存在相互作用的药物有：辛伐他汀、CYO3A4抑制剂、CYP3A4诱导剂、环孢霉素。药物过量：严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速。人体研究中，本品有意过量应用的资料有限。如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。由于本品与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。不良反应：患者对本品能很好耐受。副反应主要为头痛、水肿。其他副作用包括疲劳、恶心、潮红和头晕。注意事项
33、：1、低血压症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。2、心绞痛加重或心肌梗死极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。3、肝功能受损病人的使用因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期（t1/2）为56小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。4、孕妇及哺乳期妇女用药只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。服药的哺乳期妇女应终止哺乳。5、儿童用药6-17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg至5mg，每日一次。6、老年用药老年患者对本品的清除率降低，多数情况下老年人有肝、肾或心功能的减退及并发其他疾病或合用其他药物的可能更大，通常开始宜用剂量范围内的低剂量（见用法用量）。有效期：5mg：60个月；10mg：24个月贮藏：遮光、密封保存详细资料参见药品说明书,谢 谢！,
