1、肿瘤药理学肿瘤药理学符立梧癌症威胁人类生命 癌症威胁人类生命癌症威胁人类生命2002 年 2020 年 新患者 1090 万 2000 万 全世界 死亡者 670 万 1000 万 新患者 220 万 /年 死亡者 140 万 /年 城市居民死因 第二位 中 国 农村居民死因 第二位 死亡率居各种疾病首位 百年来寻找新抗癌药物 德国细菌学家保罗艾利克 (Paul Ehrlich, 1854-1915) : Chemotherapy1985年我国政府颁布 药品法 并且制定了 新药临床审评规范 2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性病范畴 . 抗癌药物发展概况研究与开 发 临 床 评 价
2、治 疗肿 瘤 类别60年代 经验 式方法 单药 化 疗疗 效及毒性 白血病、淋巴瘤6070年代 细 胞增殖及 药 物 动力学 药动 学，双盲GCP基地 白血病、淋巴瘤及 实体瘤80年代 细 胞毒、靶点、生物治 疗综 合治 疗 ， 长期功效及 远 期毒性白血病、淋巴瘤及 实体瘤20世纪以来临床抗癌药物发展 40年代氮芥（ HN2）、 氨蝶呤、 甲氨蝶呤（ MTX）、 秋水仙碱、雌激素、睾丸酮 50年代马利兰、苯丁酸氮芥（ CB 1348）、 溶肉瘤素（PAM）、噻替 派（ TSPA）、 环磷酰胺（ CTX） ， 放线菌素 C、 D、 K， 丝裂霉素 C（ MMC）、 6 巯嘌呤（ 6 MP）、
3、氟尿嘧啶 （ 5 FU）、 长春碱（ VBL）、 秋水仙胺、可的松、泼尼松（ PDN）无效的抗肿瘤药典型代表为神农丸 (马前子，改善食欲） 60年代氮甲（ N 甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（ 3P）、 消瘤芥（ AT-1258）、 抗瘤氨酸、亚胺醌（ A-139）、 二溴卫矛醇 (DBD)、甲基苄肼（ PCZ）、 链黑霉素 （ STN）、 博来霉素 （ BLM）、柔红霉素 （ DNR）、 阿霉素 （ DOX）、 羟基脲 （ HU）、 阿糖胞苷 （ Ara-C）、 甲氮咪胺（ DTIC）、 L-门冬酰胺酶（ ASP）、 6 硫鸟嘌呤（ 6-TG）、 长春新碱 （ VCR）、 抗癌锑 (Sb-71)
4、70年代氯乙亚硝脲（ BCNU）、 环已亚硝脲（ CCNU）、 甲环已亚硝脲（ MeCCNU）、 顺氯氨 铂 （ DDP）、 丙亚胺、嘧啶苯芥、链脲霉素（ STZ）、 环胞苷（ Cyclo C)、 喜树碱（ CPT）、 羟基喜树碱（ HCPT）、 三尖杉酯碱（ HRT）、 高三尖杉酯碱（HHRT）、 鬼臼噻吩甙（ VM-26）、 鬼臼乙叉甙 （ VP-16)、 二甲睾丸酮、左咪唑。“苦杏仁苷 是今日美国一个严重缺少安全性和有效保证的有损健康的假药 ” “文化大革命 ”的八匹马， 如肿节风和农吉利 等； 羟基喜树碱 80年代阿克拉霉素、 表阿霉素（ EDR）、 丝裂蒽醌（ NVT）、 干扰素（
5、IFN）、 长春酰胺（ VDS）、 碳 铂 （ CBDCA）、 喃氟啶（ FT207）、 优福啶（ UFT）、 失碳 长春碱（ NVB）、 白介素 -2、卡莫氟（ HCFU） 90年代紫杉醇 (paclitaxel)、 紫杉特尔 (taxotere)、 依林特肯 （CPT-11）、 拓扑特肯 (topotecan)、 双氟脱氧胞苷(gemcitabine)、 依打曲沙 (edatrexate)、 吡柔吡星 (THP-ADM)、 全反式视黄酸（ ATRA）、 草酸铂 （ oxaliplatin）、卡比西他宾 (xeloda)、 粒细胞集落刺激因子（ G-CSF)、 粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因
6、子（ GM-CSF) 2000年代靶点药物 (小分子药物与抗体药物 )等目前上市及处于临床研究阶段的受体酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体Imclone Phase IKDRIMC-1C11SU6668AstraZenecaPhase IVEGFR ZD 2171AstraZenecaPhase IKDR/ EGFRZD 6474Boehringer IngelheimPhase IEGFRBIBX-1382Wyeth-AyerstPhase IEGFR/HER2EKB-569CelltechPhase I/IIPDGFRCDP860Novartis/ Schering AGPhase I/IIKD
7、R/ PDGFR/ c-Kit PTK787/ ZK224584Imclone/Bristol-myersOn saleEGFRCetuximab (IMC-225)Pfizer/Warner-LambertPhase I/IIPan-ErbBCI 1033Bayer/onyxOn saleRaf-1/B-RAfVEGFR-2/-3/PDGF-/kit/FLT-3SorafenibPfizerOn salePDGFR/KDR/ KIT/FLT3SU11248GlaxoSmithKline On saleHer-1/ Her-2Lapatinib(GW572016)Roche/OSIOn sal
8、eEGFRTarceva TM (OSI-774)ImcloneOn saleEGFRCetuximabTM（ IMC-C225) AstraZenecaOn saleEGFR IressaTM (ZD1839)GenentechOn saleHER2/neuHerceptinTMNovartisOn saleBcr-Abl/PDGFR/c-KitGleevecTM (STI571)研发机构研发阶段 分子靶点药物品称On saleVEGF AvastinTM GenentechPDGFR/KDR/ FGFR Phase II Pfizer抗肿瘤药物的主要发展方向以细胞信号传导分子为靶点蛋白酪氨
9、酸激酶抑制剂 (PTKI)PI3K-AKT-mTOR信号传导通路抑制剂细胞周期 checkpoint(chk)调控剂以新生血管为靶点新生血管生成抑制剂 (TAI)减少癌细胞脱落、粘附和降解抗转移药针对肿瘤细胞耐药性抗耐药 , 耐药逆转剂促进白血病细胞向成熟分化分化诱导剂特异性地杀伤癌细胞（抗体）导向治疗增强化疗和放疗的疗效肿瘤治疗增敏剂提高或调节机体免疫功能生物反应调节剂针对癌基因、抑癌基因基因治疗：导入野生型抑癌基因、自杀基因、耐药基因；反义寡核苷酸、核酸抗肿瘤药物作用机理 :嘌嘌呤呤合合成成嘧嘧啶啶合合成成核核苷苷酸酸脱脱氧氧核核苷苷酸酸DNARNA蛋蛋白白质质酶酶等等微微管管6-巯巯嘌呤嘌呤5-FU甲氨甲氨蝶呤蝶呤阿糖阿糖胞苷胞苷博来博来霉素霉素烷化剂烷化剂 ,顺铂顺铂 ,丝裂霉素丝裂霉素长春长春新碱新碱三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶放线菌素放线菌素 D柔红霉素柔红霉素 ,依托泊依托泊 ,安吖啶安吖啶羟基脲羟基脲喜树碱喜树碱
