1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyretic analgesics and nonsteroidalanti-inflammatory agents人民卫生出版社人民卫生出版社第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics第一节第一节 解热镇痛药（解热镇痛药（ Antipyretic Analgesics）解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关
2、节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药 水杨酸类 解热镇痛药解热镇痛药 吡唑酮类 解热镇痛药解热镇痛药一、水杨酸类一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在 15世纪就有记载世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年年 Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地
3、合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 1875年年 Buss首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（ pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。一、水杨酸类一、水杨酸类1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床
4、。 1859年年 Gilm首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨酸，但酸，但 40年后（年后（ 1899年）才由年）才由 Bayer公司的公司的 Dreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林（ Asprin），至今已有），至今已有 100多年的历史。多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（ pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠
5、道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺 ,也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯 ,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副
6、作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯 -扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（ Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。一、水杨酸类一、水杨酸类在水杨酸的 5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入
7、二氟苯基得到二氟尼柳（ Diflunisal） ,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强 4倍，体内的维持时间长达 812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝匹林铝 ,水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林 )等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大林大 5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制二、水杨酸类二、水杨酸类阿司匹林的合成阿司匹林的合成阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性
