1、1特殊人群的临床药理学研究曾 繁 典华中科技大学同济医学院2003. 11. 25新药上市后的应用性研究阶段四期临床试验u考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良 反应u评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。u改进给药剂量，进一步确定最佳用药方案。2药物治疗的特殊人群与普通人群普通人群 ：新药上市前临床试验的主选受试对象(18-65 岁，非孕妇、非哺乳期， 无严重肝肾功能不良）。特殊人群 ： 少儿、老人（ 65岁）；孕妇、哺乳妇；肝、肾功能严重不良等。3创新药上市前临床试验的局限性受试对象以普通人群为主，病情相对单一，无特殊人群的有效性、安全性评价信息。新药上市后临床应用安全性的潜在问题。
2、4临床药源性危害的来源药物已知不良反应不可避免 可避免 用药错误药品质量问题可预防的药品不良事件对患者的伤害（致伤残或死亡）未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用5新药临床药代动力学（ PK）研究的整体概念l健康人单次用药或多次用药的 PK（一期）l进食对健康人单次用药 PK的影响（一期）l临床有效血药浓度范围的确定（二、三期）l少儿和老年人药代动力学特征（四期）l肝功能不全对 PK的影响（四期）l肾功能不全对 PK的影响（四期）l药物相互作用对 PK的影响（四期）l孕妇的 PK特征（四期）l药物 PK的种族差异 （四期） 6肝功能不全对药物 PK的影响（ 1）7l对口
3、服药物生物利用度（ F）的影响首过效应强的药物如 propranolol、 prazosin、praziquantel、 chlorpromazine等。在肝功能不全时，肝对药物代谢的消除率 （ CL )降低 ,首过效应减弱，药物 F 值提高。导致药物作用或不良反应增强。肝硬化对药物生物利用度的影响AbsoluteBioavailability(%) Relative exposureCirrhotics /controliv oral Control CirrhoticsMeperidine 48 87 1.6 3.1Pentazocine 18 68 2.0 8.3Propranolol
4、38 54 1.5 2.08肝功能不全对药物 PK的影响（ 2）l 对药物分布的影响 改变药物血浆蛋白的结合率 （ PB）肝功能不全 血浆白蛋白浓度 （ 低蛋白血症）。蛋白结合型药物 ，游离型药物 。9例：急性肝炎对药物血浆蛋白结合率影响游离型药物发病期 治疗后Phenytoin 0.126a 0.099Tolbutamide 0.087a 0.068a p 0.05 发病期与治疗后比较肝功能不全对药物 PK的影响（ 3）l对药物分布的影响 内源性蛋白结合因子增多慢性肝病时，血中游离脂肪酸 ，可与弱酸性药物如 acetylsalicylic acid或 phenobarbital等竞争蛋白结合点，导致药物游离型 ，药物作用 ，不良反应 。故应降低弱酸药物临床剂量。 分布容积（ Vd)增大 :药物 PB， Vd, 作用 增强 ，毒性 10
