1、第四章、药物化学结构与生物活性的关系（构效关系）分析解释药效团、药动团、毒性基团、基团变化、药效构象和手性等因素对药物发生作用的影响 药物作用的特异性 分子识别 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础 分子识别是受体配体结合的推动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统能量的下降药物作用的特异性 药物分子与靶标的相互作用是产生药效 (包括毒性 )的分子基础 大多数药物与受体靶标的结合是非共价键作用 支
2、配分子识别和结合的作用力分为两方面：焓作用和熵作用焓 ( G)作用 静电作用能 离子 -离子相互作用 离子 -偶极相互作用 偶极 -偶极相互作用 氢键作用 诱导作用 电荷转移作用 -正离子相互作用静电作用能离子 -离子相互作用：相反电荷发生库仑引力：长程作用，无方向性，分子的初始识别酸性和碱性氨基酸残基，磷酸基，胍基水的介电常数 79，疏水环境为 40，蛋白质表面为 28，蛋白质内部 4静电作用能 离子 -偶极相互作用：有方向性 作用弱于离子 -离子相互作用 属于长程作用 金属离子与抑制剂的结合静电作用能偶极 -偶极相互作用：广泛存在于药物与受体的作用有方向性焓 ( G)作用 静电作用能 氢键
3、相互作用：有方向性，氢给体和氢接受体。氢接受体为 N和 O原子 诱导作用 分子内电荷的的重新分布 电荷转移作用 分子间电荷的重新分布熵（ S)作用 有利的作用 有利的熵变：疏水作用。烷基与烷基相互作用，强度与烷基数成正比。 疏水固缩作用 (hydrophobic collapse)结晶态水中多西他赛熵（ S)作用 不利的作用 构象限制：柔性分子的构象群因与受体之结合而受限，键的旋转受阻，熵受损；低能构象体：高能构象体 55:45 85:15 99.5:0.5 99.9:0.1 势能差值 (kJ/mol) 0.42 4.2 12.6 21.9 转动和平动自由度受阻：药物被结合在受体上，失去三个平动与三个转动自由度，需要从系统的焓变得到补偿。
