1、第四章 药物的化学结构和生物活性的关系第一节 定义和范围 构效关系structure-activityrelationship(SAR)化学结构与生物活性 (药理 ,毒理 )之间的关系(1)反映药物作用的特异性(2)有助于解析 ,认识药物的作用机理 (mechanism of action)和作用方式 (mode of action)(3)由于靶点及药物 -靶点三维结构难于确证 ,所以通过构效关系可间接阐明 ,解析药效和毒性 .(4)助于新药设计及合成(1)反映药物作用的特异性药效的产生 :药物同机体的作用部位 ,即靶点发生相互作用 ,产生药效药物特异性 :是指药物对疾病的某一生理 ,生化过程
2、有特定的作用 ,即要求药物仅与疾病治疗相关的靶点产生结合药物选择性 :即要求药物对某种病理状态产生稳定的功效 .v (2)有助于解析 ,认识药物的作用机理和作用方式药物 :各种信息易于获得靶点 :信息获得较难 药物 -靶点复合物 :很难直接阐明药物 -靶点相互作用手段缺乏间接手段 :研究构效关系吗啡及其衍生物的结构式例 :吗啡芳环芳环 :范德华力范德华力N:体内形成正电体内形成正电 ,产生静电引力产生静电引力哌啶哌啶 :椅式构象椅式构象 ,凸出凸出平坦区域阴离子部位方向合适的空穴个别现象不能解释个别现象不能解释促进了镇痛药的发展阿片受体和内源性镇痛物质发现揭示了吗啡作用机理寻找无成瘾镇痛药(3
3、)由于靶点及药物由于靶点及药物 -靶点三维结构难于确证靶点三维结构难于确证 ,所以通过构效关系可所以通过构效关系可间接阐明间接阐明 ,解析药效和毒性解析药效和毒性 .*苯环和氨基相隔 2个碳 ,作用最强*氨基取代显著影响 和 效应*酚羟基使作用增强 ,作用时间缩短*R1为甲基 ,位阻增加 ,作用下降 ,时间延长 ,毒性增大*醇羟基 :左旋体活性 右旋体v (4)助于新药设计及合成v 药效团 (pharmacophore)v 药动团 (kinetophore)v 毒性基团 (toxicophore)第二节 药效团Pharmacophore:是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布如何确定 :用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性 ,然后精确地分析结构 活性关系 .课堂讨论：确定药效团或建立构效关系，采用体外测试生物活性还是体内测试来评价药效？为什么？
