1、超 低剂量地 西他 滨为基础的表观遗传 学在难治及复发 性卵巢癌 的临床 实践解放军总医院妇产科孟元光肿瘤与表观遗传学1表观遗传学 -DNA甲基化2DNA去甲基化药物 -地西他滨3超低剂量地西他滨在难治复发性卵巢癌中的临床应用45目录卵巢癌治疗现状研究背景研究背景卵巢癌流行病学概况 卵巢癌 75%患者确诊时即为进展期肿瘤（ FIGO 分期 IIB -IV ）， 5年存活率低于 25% 理想的卵巢癌肿瘤细胞减灭术配合规范性化疗 ， 3年复发率仍高达 70% 研究显示 5-12月内复发，铂类反应率为 27%； 13-24月复发为 33%； 2年后复发为 59%，因此，铂类耐药或抵抗是主要的致死原因
2、国际上 目前 对 复发性 卵巢癌的研究主要是现有化疗药物的重新组合、改变治疗周期或联合靶向药物治疗，但对卵巢癌患者的 预后 无明显改善肿瘤发生与表观遗传学 癌基因激活 抑癌基因失活 治疗抵抗增加目前在肿瘤中研究最多的是 抑癌基因启动子区域 的过度甲基化，而这种高甲基化并不存在于正常组织或细胞。 甲基化可作为肿瘤癌变的 生物学标志 。 在肿瘤中发现异常甲基化的基因数量正在快速的增加。 这些表观遗传学改变发生在绝大多数人类肿瘤和所有的信号通路。 Bert Vogelstein, et al. Science.2013 表观遗传学成为治疗肿瘤的可能表观遗传学DNA甲基化组蛋白乙酰化染色质重组表观遗传
3、调控基因表达 ,但不改变 DNA的序列 ,又能够通过细胞分裂而向下遗传组蛋白甲基化 1948年， R.D. Hotchkiss报道了 DNA的 cytosine的 5位可以被甲基化在甲基转移酶的催化下， DNA的 CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基，形成 5-甲基胞嘧啶，可导致基因的失活。DNA甲基化Herman and Baylin, NEJM, 2003高甲基化是抑癌基因失活的原因之一 在正常细胞中，位于抑癌基因启动子区域的 CpG岛处于低水平或未甲基化状态，此时抑癌基因处于正常的开放状态，抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发生。 在肿瘤细胞中，该区域的 CpG岛被高度甲基化，染色质构象发生
4、改变，抑癌基因的表达被关闭，从而导致细胞进入细胞周期，凋亡丧失， DNA修复缺陷，血管生成以及细胞粘附功能缺失等，最终导致肿瘤发生。Herman and Baylin, NEJM, 2003Esteller M. Nat Rev Genet. 2007人类肿瘤中 CpG区域因高甲基化的沉默基因基因 功能 位置 肿瘤类型 结果MLH1 DNA错配修复 3p21.3 结肠癌；子宫内膜癌； 胃癌 移码突变BRCA1 DNA修复；转录作用 17q21 乳腺癌； 卵巢癌 双链断裂p16INK4a 周期素依赖性蛋白激酶抑制剂 9p21 多种类型 进入细胞周期p14ARF MDM2阻断剂 9p21 结肠癌；
5、胃癌；肾癌 p53退化p15INK4b 周期素依赖性蛋白激酶抑制剂 9p21 白血病 进入细胞周期O6-MGMT 甲基鸟嘌呤 DNA修复 10q26 多种类型 突变；化学敏感性GSTP1 谷胱甘肽配体 11q13 前列腺癌； 乳腺 癌 ； 肾癌 加合物积累p73 p53同系物 1p36 淋巴瘤 未知LKB1/STK11 丝氨酸 /苏氨酸激酶 19p13.3 结肠癌；乳腺癌；肺癌 未知ER 雌激素受体 6q25.1 乳腺癌 激素不敏感PR 孕酮受体 11q22 乳腺癌 激素不敏感AR 雄性激素受体 Xq11 前列腺癌 激素不敏感Esteller M. Nat Rev Genet. 2007人类肿
6、瘤中 CpG区域因高甲基化的沉默基因基因 功能 位置 肿瘤类型 结果PRLR 催乳素受体 5p13-p12 乳腺癌 激素不敏感TSHR 甲状腺激素受体 14q31 甲状腺癌 激素不敏感RAR 2 视黄酸受体 - 2 3p24 结肠癌；肺癌；头颈癌 维他命不敏感CRBP1 视黄醇结合蛋白 3q21-q22 结肠癌；胃癌，淋巴瘤 维他命不敏感RASSF1A Ras效应器同系物 3p21.3 多种类型 未知NORE1A Ras效应器同系物 1q32 肺癌 未知VHL 泛素连接酶组件 3p25 肾癌；血管母细胞瘤 缺氧反应丧失Rb 细胞周期抑制剂 13q14 成视网膜细胞瘤 进入细胞周期THBS-1 血小板反应蛋白 ;抗血管生成素 15q15 神经胶质瘤 新血管形成CDH1 E-钙粘附素；细胞粘着 16q22.1 乳腺癌；胃癌；淋巴瘤 播散CDH13 H-钙粘附素；细胞粘着 16q24 乳腺癌；肺癌 播散
