1、 1 Hubei University of Chinese Medicine 本科 毕业论文 题 目 ： 高血压 治疗 的研究现状 及进展 姓 名 ： 张西南 指导老师： 学 号： 201003021 专 业： 药学 班 级： 2010级 药学（ 3）班 实习单位： 完成日期： 2014 年 5 月 1 日 2 学位论文作者声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。 本人完全了解有关保障、使用学位论文的规定，同意学校保留并向有关学位论文管理机构送交论文的复印件
2、和电子版。同意本论文被编入有关数据库进行检索和查阅。 本学位论文内容不涉及国家机密。 论文题目： 高血压 治疗 的研究现状 及进展 实习单位： 作者签名： 张西南 指导老师： 2014 年 5 月 1 日 3 目录 1 前言 . 4 2 高血压的研究历史 . 5 3 高血压药物的现状 . 6 3 1 肾素 -血管紧张素系统抑制药 . 6 3 2 Ca2+通道阻滞剂 . 6 3 3 利尿药 . 7 3 4 交感神经抑制药 . 7 3 5 血管扩张药 . 8 3 5 1 直接扩血管药 . 8 3 5 2 钾通道开放药 . 8 4 高血压的治疗趋势 . 9 5 总结 . 10 参考文献 . 11 4
3、 高血压 治疗 的研究现状 及进展 摘要 ： 在高血压百年的认识过程中 ,高血压不再被认为是局限于心血管系统受累的疾病 ,而是多种心血管危险因素聚集、遗传的综合征 ,可称之为高血压综合征。改变对高血压传统认识 ,对于评价高血压治疗手段 ,重新评价降压药物和研发新药有重要意义。 关键词 ： 高血压；抗高血压药物；应用现状；研究进展 Abstract： In the process of the understanding of the high blood pressure in one hundred, suffered high blood pressure is no longer reg
4、arded as limited to the cardiovascular system diseases, but a variety of cardiovascular risk factors together, genetic syndrome, can be called hypertension syndrome. Change the traditional understanding of hypertension, hypertension treatment for evaluation, evaluation of antihypertensive drugs and
5、drug development has important significance. Keywords： hypertension;anti hypertensive drugs;application status;research progress 1 前言 高血压是心脑血管疾病最主要的危险因素之一，长期高血压将引发人体多个靶器官损伤疾病，如：冠心病、心力衰竭、中风、外周血管病以及肾脏损害，其危害更甚于高血压病本身，因此，有效控制血压是防治高血压病及靶器官损伤的关键。世界范围内大约 10 亿人正在受到高血压病的困扰 1。根据 2002 年调查数据，我国 18 岁成人高血压患病率为 18
6、.8，估计目前我国约有 2 亿高 血压患者，每 10 个成年人中就 有 2 人患有高血压，约占全球高血压人数的 1/52。 因此研究抗高血压药物有着很大的市场潜力和发展前景，本文主要针对近年来抗高血压药物的研究进展 通过网络调查搜索 作简要综述。 5 高血压病是指以动脉血压升高，常伴有心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变为特征的全身性疾病。血压有两种，收缩压和舒张压，分别为心脏跳动时肌肉收缩或舒张时的测量值，正常静息 血压范围为收缩压 100 140 毫米汞柱 mmHg（最高读数）和舒张压 60 90 毫米汞柱 mmHg（最低读数）。血压持续等于或高于 140/90毫米汞柱 mmHg 时
7、 ，可诊断为高血压。高血压病的常见症状为眩晕、头痛、心悸、后颈部疼痛、后枕部或颞部搏动感，还有的表现为神经官能症症状如失眠，健忘或记忆力减退、注意力不集中、耳鸣、情绪易波动或发怒以及神经质等 3。 高血压病因不明，称之为原发性高血压，占总高血压患者的 95%以上。继发性高血压是继发于肾、内分泌和神经系统疾病的高血压，多为暂时的，在原发的疾病治疗好了以后，高血压就会慢慢消失。 抗高血压药根据作用部位和作用机制的不同分为肾素 -血管紧张素系统抑制药、Ca2+通道阻滞剂、利尿药、交感神经抑制药、 血管扩张药等。总的作用或者是降低心肌收缩力，或者是降低外周血管阻力，或者是减少血容量，使动脉血压下降，治
8、疗高血压。 2 高血压 的 研究历史 中医古文献中无高血压病的名称，但有关高血压病症状的记载，散见于“眩晕”、“头痛”、“肝阳”、“肝风”、“中风”等论述中。如素问至真要大论说：“诸风掉眩，皆属于肝。”诸病源候论说：“肝气胜为血有余，则病目赤善怒，逆则头晕，耳聋不聪。中医治疗高血压病虽降压效果不如西药快，但其具有多靶点、全身兼顾、提高患者生存质量的特点。 而 最早的利用高血压机理制造的降压药始于 1948 年，这类药物主要通过减少钠和体液潴留，降低血容量而使血压下降。这类药被统称为利尿降压药。其中最主要的是噻嗪类，有氢氧噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。它们能减轻左心室肥大（ LVH）。此外6 还有吲达
9、帕胺，它不属于噻嗪类，它除利尿作用外，尚有钙离子拮抗作用。近 30 多年来以双氢克尿噻为主的噻氢类利尿剂一直是降压药物的主要药物之一。 4 3 高血压药物的现状 3 1 肾素 -血管紧张素系统抑制药 肾素 -血管紧张素系统由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶、血管紧张素及其相应受体构成。在多种因素作用下，肾素释放增加，作用于血管 紧张素原，使其生成 10 肽化合物血管紧张素（ Ang）；血管紧张素在 ACE 的作用下转化为血管紧张素。此外血管紧张素也可经糜蛋白酶、组织蛋白酶 G 的作用转化为血管紧张素。血管紧张素能增加外周血管阻力，升高血压。血管紧张素与效应器细胞膜上的特异性受体结合产生生物
10、学效应。根据受体蛋白结构、药理特性与信号转导过程的不同，对血管紧张素受体（ AT）进行分裂，现已确定的有 AT1、 AT2、 AT3 和 AT45。血管紧张素的绝大多数作用是由 AT1 受体介导的 67，而有关 AT2-4 受体介导的生理功能至今尚不清 楚。 目前可供临床使用的肾素 -血管紧张素系统抑制药有两类： 血管紧张素受体阻断药 （ AT1 受体阻断药 ） 和 血管紧张素转化酶抑制药 （ ACEI） 。这是目前最重要的两类抗高血压药物 8。 AT1 受体阻断药的不良反应较少 ， 而 ACEI 则有首剂低血压、咳嗽、急性肾功能衰竭、血管神经性水肿、高血钾和低血糖等不良反应 。 3 2 Ca
11、2+通道阻滞剂 血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离 Ca2+浓度，若抑制了 Ca2+的跨膜转运，则可使细胞内游离 Ca2+ 浓度下降。 Ca2+ 通道阻滞药通过阻滞 Ca2+ 通道，使进入细胞内的 Ca2+ 总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压随之下降。外7 周阻力下降的同时刻激活压力感受器介导的交感神经兴奋。 9 Ca2+通道阻滞剂主要有三类： 1、 苯烷胺类以维拉帕米为代表 2、 苯丙硫氮杂卓类，以地尔硫卓为代表 3、 二氢吡啶类，以硝苯地平为代表。有报道认为，二氢吡啶类Ca2+通道阻滞剂尚能引起血管内皮 NO 释放而间接发挥降压作用。 101112 Ca2+通道阻滞剂 的
12、不良反应 13主要有皮肤发红、头昏、恶心、便秘、肢端组织水肿等。 3 3 利尿药 利尿药除具有利尿作用外，还具有良好的降压作用，可单用于 轻度高血压，也可与其他降压药合用于中、重度高血压。其中以噻嗪类最常用 14，其具有口服有效、降压作用温和、长期用药很少产生耐受性、可加强降压药的降压作用等优点。目前认为其作用机制为： 1、 初期用药：通过排钠利尿，使得有效血容量减少，心输出量减少而降压。 2、 长期用药：因利尿排钠，使得血管平滑肌细胞内 Na+减少，经 Na+- Ca2+交换机制，细胞内 Ca2+减少；同时由于血管壁扩血管物质如缓激肽、前列腺素等生成增多，且对缩血管物质反应性降低，使得血管平
13、滑肌舒张，血压下降。 利尿药会使血管收缩和心率增快，后负荷增加和 直接刺激心肌作用，则使心肌作功负荷和耗氧量增加，噻嗪类利尿药可引起高血糖、低血钾、低血钙、低血镁，使血浆 TC、 TG 和 LDL 增高， HDL 浓度降低，促使动脉粥样硬化进展加速，因而导致 冠心病 危险增加 。 15 3 4 交感神经抑制药 交感神经抑制药分为中枢性抗高血压药、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药、 受体阻断药、 受体阻断药等。 1、 中枢性抗高血压药通过使交感神经活性下降从而使心率减慢，心输出量及外周阻力降低来使血压下 降 16。 2、 去甲肾上腺素能神经末梢阻断药通过导致肾上腺素能神经末梢无法正常释放递质来降低血
14、压，因不 良反应较8 多，现已少用。但习惯上，传统的复方制剂中仍含有利血平这种代表药。 3、 受体阻断药主要通过选择性阻断突触后膜 1 受体，从而使容量血管和阻力血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少，血压下降。 4、 受体阻断药主要通过作用于肾、心、脑等使肾素释放下降、心输出量下降、外周交感张力下降，引起外周阻力下降，从而使得血压下降。 3 5 血管扩张药 3 5 1 直接扩血管药 本类药物能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。本类药物不抑制交感神经活性，不引起体位性低血压。久用后，神经内分泌及 自主神经反射作用能抵消药物的降压作用，其中主要有： 1、 激活交感
15、神经，使心排出量和心率增加，从而增加心肌耗氧量，对有严重冠状动脉功能不全或心脏贮备力差者则易诱发心绞痛。 2、 增强血浆肾素活性，导致循环中血管紧张素含量增加而使血压上升，以上缺点可合用利尿药及 受体阻断药加以纠正。 3 5 2 钾通道开放药 钾通道几乎存在于所有细胞中，是一类细胞膜离子通道。目前已发现有 10 余种亚型，具有多种重要功能如维持细胞的膜电位，调节细胞自主活动、兴奋性及动作电位等。钾通道开放药是近年来发现的一类新型舒张血管平滑肌的药物，目前 主要用于高血压的治疗。 钾通道开放药能促进血管平滑肌细胞膜钾通道开放，细胞内钾离子外流增加，使细胞膜超极化而致使电压依赖性 Ca2+通道不能
16、开放， Ca2+内流减少，血管平滑肌松弛，血管舒张，血压下降。已知作用于血管平滑肌的钾通道开放药，多数是通过作用于K+ATP 通道而发挥其降压作用的。 9 4 高血压的治疗趋势 高血压患者在服用降压药物时，不只是服用药物，还应遵循以下用药原则： 1、改变生活方式：如低盐低脂饮食、适当体育运动、减肥、戒烟酒； 2、尽量只用一种降压药物控制血压、联用时应由小剂量开始，达到最佳目标血压水平 时，再改用维持量维持； 3、个体化治疗：根据年龄、性别、合并症及危险因素的不同而选择不同种类的药物； 4、终身服药，不要随意更换药物； 5、掌握并发症的用药原则 17。 18 个体化治疗是 20 世纪 90 年代
17、治疗高血压的特点，主要是根据患者的年龄、性别、种族、同时患有的疾病和接受的治疗等情况，使治疗个体化，让患者得到最佳的抗高血压治疗，要防止动脉粥样硬化的发生，控制其他危险因子（如高脂血症、糖尿病、吸烟等），逆转靶器官的损伤，维持和改善患者的生活质量，降低心血管的发病率及死亡率等。 医生应对每一位患者进行个体化治疗， 根据其具体情况选择初始治疗和维持治疗药物。首先要掌握药物治疗的禁忌证和适应证，根据病情和患者意愿选择适合该患者的药物；治疗中应定期随访患者，了解降压效果和不良反应，以进行剂量个体化。如可乐定、普萘洛尔、肼屈嗪等药物的治疗量可相差数倍，所以也应根据疗效好、不良反应少的原则，为每位患者选
18、择最佳剂量。 必须指出，现有的抗高血压药物长期单独使用后常会失败，所以临床常采用联合用药以增强疗效，减少不良反应的发生 1920。 合理使用抗高血压药物，不仅可以降低过高的血压，改善症状，而且可以延缓血压持续升高引起的心、脑、肾 等重要脏器的病理变化过程，防止和降低高血压并发症（如脑卒中、冠心病、糖尿病等）所致的病死率和病残率。 联合治疗的原则 21是： 1、 选择药代动力学和药效学上可以互补的药物； 2、 避免联合应用降压原理相近的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI）和 受体阻滞剂，血管紧张素受体阻滞剂（ ARB）和 受体阻滞剂； 3、 联合治疗应较单药治疗提高疗10 效，加强靶器官
19、保护； 4、 减少及抵消不良反应； 5、 长效和长效药物联合应用； 6、简化治疗方法，尽可能降低费用。 依据 DASH 原则， WHO ISH 1999 年主张合理的药物联合方案 22如下： 1、 利尿剂和 ACEI 或 ARB； 2、 利尿剂和 受体阻滞剂； 3、 受体阻滞剂和双氢吡啶钙拮抗剂；4、 钙拮抗剂和 ACEI 或 ARB； 5、 受体阻滞剂和 受体阻滞剂。 然而，在过去的几十年与高血压病斗争的过程中，专家 们 发现，单纯的降低血压是不够的。高血压治疗的最终目标应该是减轻或逆转患者的终末器官损伤，防止严重并发症的发生，从而提高生活质量，延长患者寿命。 另外要说明的是，高血压的治疗不
20、是医生单方面的工作，患者自身的配合更是重中之重。有调查显示 23，高血压患者用药规律者为 28.99%，用药不规律者为 60.92%，未服用降压药物者为 10.10%。 文化程度高者用药好于文化程度低者，城镇患者好于农村患者，有并发症者明显好于无并发症者，有症状者明显好于无症状者，年龄越大服药情况越好，有危险因素者好于无危险因素者 。 因此，在做好高血压患者药物专案管理及随访指导合理用药，有效控制血压及减少不良反应之外，还应加强高血压疾病的健康教育宣传，了解高血压疾病知识， 使患者能有足够的重视，才能让治疗落到实处。 5 总结 高血压是心脑血管病的一个主要危险因素。积极寻找理想的抗高血压药物和研究有效、合理的治疗方案迫在眉睫。随着对高血压发 病机制研究的不断深入，抗高血压药物的研制正在由单纯的降低血压向改善高血压并发症转变，新一代理想的抗高血压药物应该具有长效、高效、选择性高、平稳降压、逆转心脑血管重构、保护靶器官、疗效好、不良反应少、患者容易耐受和提高患者生活质量等特点，并可通过改变剂型，增加药物的亲和力、联合用药和遵守药物治疗原则等方法，来增加其临床疗效和安全
