1、第十二章药物制剂的稳定性第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义v 药物制剂的基本要求： 安全、有效、稳定 。v稳定系指药物在体外的稳定性。v药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题 。v某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 v注射剂的稳定性，更有意义。v一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。v 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。二、研究药物制剂稳定性的任务 v药物制剂稳定性：化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性。v化学稳定性 ：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量
2、 (或效价）、色泽产生变化。v物理稳定性 ：如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。v 生物学稳定性 ：药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。v研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数v 20世纪 50年代初期， Higuchi等用 化学动力学 的原理来评价药物的稳定性。v研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
3、度对反应速率的影响。v反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。v反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。v在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为积分式为 C0-C=k0t或 C=C0-k0t式中， Cot=0 时反应物浓度； Ct 时反应物的浓度；ko 零级速率常数，其量纲为 浓度 .时间 -1，单位为mol.L-1s。 C与 t呈线
4、性关系，直线的斜率为 - ko， 截距为 Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为积分式为 lgC= + lgCo或 C=Coe-kt 式中， k 一级速率常数，其量纲为 时间 -1，单位为S-1（ 或 min-1,h-1,d-1等）。以 lgC与 t作图呈直线，直线的斜率为 -k/2.303， 截距为 lgCo。 通常将 反应物消耗一半所需的时间为半衰期 （ half life） ,记作 t1/2， 恒温时， t1/2与反应物浓度无关。对于药物降解，常用降解 10% 所需的时间，称 十分之一衰期 ，记作 t0.9， 恒温时， t0.9也与反应物浓度无关
