1、药物的分子设计策略药物的分子设计策略 (3)： 先导化先导化合物的质量与优化合物的质量与优化一 、 概述 o 新药创制过程 : 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。n 生物学 : 活性评价模型和评价方法n 化学 : 发现苗头化合物 (hit)和 (或 )先导化合物 (lead)，优化结构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物 (drug candidate)n 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后进入临床 I期、 II期和 III期研究，最终经批准上市应用这是一条研究开发链 , 确定候选药物是个重要环节民间医学偶然发现 生物测定发现新靶标确认新靶
2、标发现苗头物确认先导物优化先导物确定候选物研究阶段1980年代以来的主要模式原料药试验制剂学试验药效学试验药动力学试验安全性试验I期临床 II期临床 III期临床 上市开发阶段新药研究与开发过程新药研发各个环节的价值贡献度先导物的发现与优化约占价值链10%,时程约 3-5年 , 但决定了后面 90%的命运n 优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要 ;n 候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。1.从苗 头化合物到先导物o 苗 头 化合物 (hit):对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。o 苗 头 化合物 的发现途径 :n 理性设计 (基
3、于受体或配体结构和机制的分子设计 )n 随机筛选 (天然产物和高通量筛选化合物库 )n 基于片段的筛选 (仪器分析和分子模拟相结合的技术 )Hajduk PJ et al. Nat Rev Drug Discov， 2007， 6： 211219 Siegal G et al. Drug Discov Today， 2007， 12： 10321039o 苗 头 化合物未必都能进入研究阶段，因为固有的缺陷不能发展成先导物n活性表现为非特异作用n药代动力学不合理n物化性质差n毒副作用大n作用机制不明确o 苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。最常见的方法n 电子等排置换原子、基团或片段2.
4、 先导物的标准o 先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普遍认可的标准 -类药特征 (drug-like)，反映在药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。1).药效学 -活性n活性强度一般在 1.0molL-1 (酶 ) 0.1molL-1(受体 )范围n存在剂量 (浓度 )和活性的相关性2). 药代动力学性质 -达到 ADMET的基本要求n 口服生物利用度 (F) 10n 消除半衰期 (t1/2) 30 minn 与 CYP450结 合：低n 在治 疗 窗口下，无毒性n 对人肝微粒体的清除率 23Lmin-1mg-1n 分布容积 Vd 0.5Lkg-1n 与血浆蛋白的结合率 99.5n 5-10倍的治 疗剂 量下，无三致作用
