1、化学结构与药物代谢概述l对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。l药物代谢是指在 酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外， 这已成为药理学研究的一个重要组成部分。l药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变为有效结构。概述l 在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明
2、药理作用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。l 药物的代谢通常分为二相：第 I相生物转化和第 II相生物转化。n 第 I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。n 第 II相又称为轭合反应，将第 I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第 I相反应后，无需进行第 II相的结合反应，即可排出体外。l 由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其
3、代谢的情况不同。内容l药物代谢的酶l第 I相的生物转化l第 II相的生物转化l药物代谢的影响因素l药物代谢在药物研究中的作用药物代谢的酶l第 I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的糖类，主要是氧化 -还原酶和水解酶。l一、细胞色素 P-450酶系n 细胞色素 P-450酶系（ CYP-450）是主要的药物代谢酶系。在药物代谢，其他化学物质代谢，去毒性中起到非常重要的作用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化
4、中氧化反应。（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）n CYP-450主要是通过 “ 活化 ” 分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，药物代谢的酶n 从而在有机药物的分子中引入氧。 CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为 N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。n CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。n CYP-450属于体内的氧化 -还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。l二、还原酶系n 还
5、原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成药物代谢的酶n 胺类，便于进入第 II相的结合反应而排出体外。n 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如 CYP 450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些 CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此 CYP 450酶系对这些基团也有还原作用。n 另一个重要的酶系是醛 -酮还原酶，这些酶需要 NADP
6、H或 NADH作为辅酶。醛 -酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。n 在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。药物代谢的酶l三、过氧化物酶和其他单加氧酶n 过氧化物酶属于血红素蛋白，是和 CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如 N-脱烃基化反应）和 1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素 -内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。n 单加氧酶中除了 CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（ FMO）和多巴胺 -羟化酶。n FMO和
7、CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但 FMO通常催化含 N和 S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成 N氧化物，二硫醚氧化生成 S氧化物。药物代谢的酶l四、水解酶n 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。n 酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。n 通常酰胺化合物比酯类化合物稳
8、定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。第 I相的生物转化l第 I相生物转化，是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高，位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。l一、氧化反应n 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在 CYP 450酶系，单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。n 1、芳环及碳 -碳不饱和键的氧化l（ 1）含芳环药物的代谢l含芳环药物的氧化代谢，主要是在 CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。
