1、药物晶型研究报告药物晶型研究报告报告人：王亮报告人：王亮药品物质形式药品物质形式 临床药品：固体制剂约占药品总数的临床药品：固体制剂约占药品总数的 70%-80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象；固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药及中药中也存在晶型问题；及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶物质成分：有机或无机成分均可形成多晶型物质；型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化药品多晶型现象：可由一种或多种不同化学成分产生。学成分产生。现代化学药物的发展历程现代化学药物的发展历程物质晶型物质
2、晶型固体物质固体物质 分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态物质。物质。晶态物质：晶态物质（晶体晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原）是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间子、离子在三维空间 有序排列有序排列 ，具有周期性排列规律，具有周期性排列规律 。非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间 无序堆积无序堆积而成。而成。共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态与非晶态的过度状态。与非晶态的过度状态。晶型药物晶型药物 ：以
3、特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。学药物。药物多晶型药物多晶型 ：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态态晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些晶型药物，因晶格结构不同，某些 理化性质理化性质 （如（如熔点、稳定性，表观溶解度、溶出速率，光学和熔点、稳定性，表观溶解度、溶出速率，光学和机械性质，密度，蒸汽压等）可能不同。机械性质，密度，蒸汽压等）可能不同。注：如果自制的产品理化性质跟药典标准一致注：如果自制的产品理化性质跟药
4、典标准一致如易溶于哪种溶剂，性状，则说明我们的产品跟如易溶于哪种溶剂，性状，则说明我们的产品跟药典晶型很可能一致。药典晶型很可能一致。同一化合物可能因其同一化合物可能因其 制备工艺制备工艺 的差异（的差异（ 如结晶如结晶溶剂的差异），而呈不同的晶型。这些差异可能溶剂的差异），而呈不同的晶型。这些差异可能会影响药物在体内的会影响药物在体内的 溶出溶出 、 吸收和利用吸收和利用 ，进而一，进而一定程度上影响其定程度上影响其 疗效疗效 和和 安全性安全性 。晶型物质的外观状态（晶习，晶癖晶型物质的外观状态（晶习，晶癖）晶型物质通常有块状，片状，柱状，针晶型物质通常有块状，片状，柱状，针状，粉末状等不
5、同外形。相同晶型的物质状，粉末状等不同外形。相同晶型的物质可以表现为相同或不同的固体物质形态，可以表现为相同或不同的固体物质形态，而不同晶型物质又可以表现为不同或相同而不同晶型物质又可以表现为不同或相同的固体物质形态。所以仅仅用肉眼或显微的固体物质形态。所以仅仅用肉眼或显微镜观察固体物质的外形是无法判断晶型物镜观察固体物质的外形是无法判断晶型物质状态的，必须要借助现代分析仪器实现质状态的，必须要借助现代分析仪器实现对晶型物质的种类识别与鉴定。对晶型物质的种类识别与鉴定。固体化学物质产生多晶型的参数固体化学物质产生多晶型的参数 1. 固体物质的固体物质的 化学成分化学成分 （单一成分，混合成分及
6、（单一成分，混合成分及含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量）；）； 2. 固体物质的固体物质的 分子结构分子结构 （构型，构象）；（构型，构象）； 3. 固体物质的固体物质的 晶体学参数晶体学参数 （晶系，晶胞参数，对（晶系，晶胞参数，对称元素）；称元素）； 4. 固体物质分子固体物质分子 排列规律排列规律 及及 周期性周期性 （全部有序，（全部有序，部分有序，全部无序状态）；部分有序，全部无序状态）； 5. 固体物质分子内或分子间的固体物质分子内或分子间的 作用力作用力 （氢键，盐（氢键，盐键及配位键）等。键及配位键）等。药物晶型产生的内部因素
7、药物晶型产生的内部因素 1. 药物分子结构中含有药物分子结构中含有 长侧链长侧链 ：侧链扭曲构象不：侧链扭曲构象不同而形成不同晶态物质。同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在药物分子骨架中存在 较大空隙较大空隙 ：结晶溶剂或结：结晶溶剂或结晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共晶物质而形成不同晶型物质状态。晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的药物分子骨架的 柔性较大柔性较大 ：可造成分子骨架取：可造成分子骨架取向的构象变化。向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些药物分子结构中含有某些 极性基团极性基团 ：如含有羟：如含有羟基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方式的晶型。式的晶型。药物晶型产生的外部影响因素药物晶型产生的外部影响因素1. 物理因素物理因素 ：温度，湿度，压力，光照，结：温度，湿度，压力，光照，结晶时间，搅拌，晶种等。晶时间，搅拌，晶种等。2. 化学因素化学因素 ：化学纯度，溶剂，：化学纯度，溶剂， pH值等。值等。总之，多晶型现象的影响因素十分总之，多晶型现象的影响因素十分 复杂复杂，而且，而且 不可预测不可预测 。
