1、多美素的药代学研究及临床应用,目录,多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的主要争议与探讨,目录,多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨,脂质体具有类似生物膜的结构主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性，碳氢链具有非极性脂质体直径分布0.02510um,磷脂,磷脂双分子层,脂质体,粒径90 nm,多柔比星,聚乙二醇（PEG）,磷脂双分子层,阻止血浆蛋白调理素接近脂质体,逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获,聚乙二醇化脂质体阿霉素结构,聚乙二醇化修饰的意义,Allen
2、TM. Liposomes: opportunities in drug delivery. Drugs. 1997;54(suppl 4):8-14Gabizon A. Liposomal anthracyclines. Hematol Oncol Clin North Am. 1994, 8:431-450Martin FJ. Pegylated liposomal doxorubicin: scientific rationale and preclinical pharmacology. Oncology. 1997;11(suppl 11): 11-20Amantea MA, For
3、rest A, Northfelt DW. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposis sarcoma. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:301-311,聚乙二醇化脂质体体内循环途径,脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离EPR效应：增强的滞留和储纳效应,多美素能向肿瘤组织靶向性富集,正常血管内皮,肿瘤组织血管内皮,Hashizume e
4、t al,Am J Path 156, 1363 (2000),正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm,肿瘤新生血管内皮筛孔400-500 nm,多美素不容易进入心脏组织！,静脉注射90 min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。,Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000),注射后90 min,未注射PLD,刚注射PLD,脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集,组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少,脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集,Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000
5、),脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 临床研究,*Gabizon et al. Cancer Res. 1994: 987-92.,脂质体阿霉素 vs. 多柔比星; N=7, 单次注射, 50mg/m2,长循环，第一相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为30-90小时。 较小的分布容积和较大的AUC，50 mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。肿瘤靶向性：33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集在人Kaposis肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.211.4倍。,脂质体阿霉素在人体内的药-时曲线*,多美素药代动力学特点,目录,多美素结构及其药代动力学研究多美素对比
6、传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨,传统阿霉素影响临床使用的因素,心脏毒性终身累计剂量、不可逆的、致死性的骨髓抑制影响化疗剂量、FN脱发女性患者的化疗意愿恶心呕吐影响依从性,蒽环类药物的终身累计剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,多美素不受终身累计剂量限制,脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg/m2,Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m2 for MC versus 480 mg/m2 for AC (P .000
7、1, HR,5.04).,Seven patients continue to receive PLD after a median of 1680 mg/m2(11802460 mg/m2),1. Gerald Batist et al。 Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 5 (March 1), 2001: pp 1444-14542. Annals of Oncology，Feb 13，2007,Am J Cardiol 2013;112:1980-1984；脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016）,2013年的一
8、篇meta分析：1979-2011年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为9年,对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性,新型蒽环类药物聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的选择,关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性,累积剂量 接受过放射治疗年轻或老年患者 糖尿病患者 高血压患者 非常瘦或非常胖的患者合并症,蒽环心脏毒性高危风险因素,five to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.,A
9、m J Car diol 2013;112:1980 1984,脂质体阿霉素的心脏毒性,脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组（HR=3.16，P450mg/m2时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加,1.2016欧洲心脏毒性防治指南2.OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.,多美素降低其他不良反应,Annals of Oncology 15: 440449, 2004,目录,多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨,多美素研发历程,2004 建成
10、脂质体药物研发实验室，完成处方研究2005 进行中试生产2006 建立符合GMP标准的生产车间2007 临床注册2008 取得临床批件2010 完成临床研究2010 向SFDA提交注册申请 2011 取得生产批件 (2011.9),多美素,做好药 为中国,8年研发历程,聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE),氢化磷脂（HSPC）,胆固醇（CH）,做好药 为中国,多美素处方组成,多美素处方组成,做好药 为中国,处方组成：多美素VS.楷莱,顶尖工艺 -多美素具有更高的质控标准,1. 杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4）2. 脂质
11、体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识,差异化优势一：先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释,粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小： 达不到靶向富集，降低毒副反应的目的,多美素最先进的滤膜挤出制备技术,多美素平均粒径90 nm，最大粒径不超过190 nm，分布均一,热原,热原反应,冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40，严重者甚至可休克 。,尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应,差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引起的不良反应,多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为1.1ml/kg，而其他
12、国产品牌只有0.85ml/kg，多美素临床应用更安全,输液反应2326例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院,多美素与同类竞品的优势分析,效期与质量多美素效期最长，为36个月，其他同类产品只有24个月单一残留溶剂,进口原材料磷脂与PEG由德国进口,生物等效与临床等效1.多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗效一致，其他同类产品未验证2.经临床研究验证，不良反应可耐受，疗效可实现临床满意,多美素 生物等效试验,临床试验,有效性 对乳腺癌和卵巢癌治疗效果显著，给药2次后，疾病控制率为91%,药代 DOX-Lip、DOX-Free、DOX-OL两种产品具有相同的药代动力学行为,安全性
13、 在临床试验过程中没有出现楷莱未报道的不良反应，安全性良好，肿瘤受试者可耐受,多美素临床试验,多美素 vs. 楷莱,多美素临床药代对比,盐酸多柔比星总量在血中的药-时曲线,游离盐酸多柔比星在血中的药-时曲线,多美素 vs. 楷莱,多柔比星醇在血中的药-时曲线,多美素 vs. 楷莱,不良反应发生率骨髓抑制,多美素临床安全性评价,多美素（A） vs. 楷莱（B),非血液不良反应发生率,多美素（A） vs. 楷莱（B),(1): 轻度; (2): 中度; (3): 重度,多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究,高玉环1 朱军2 宋玉琴2 薛宏伟3 金洁4 侯明5
14、邵宗鸿61河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科,本次统计四个中心，94例病例的研究数据,朱军临床研究结果,85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%按患者化疗方案分层分析,骨髓抑制： 41例（43.6%）出现了3/4级中性粒细胞计数降低，2例患者退出研究,不良反应,骨髓抑制：490个化疗周期中仅有20个化疗周期治疗延迟,不良反应,总 结,目录,多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中
15、的争议与探讨,争 议,心脏毒性等不良反应： 脂质体阿霉素 普通阿霉素 ！ 客观疗效 脂质体阿霉素 普通阿霉素 ？ 脂质体阿霉素与普通阿霉素换算？,脂质体阿霉素与传统阿霉素药代差异,肿瘤组织,肝脏,血浆,皮肤,鼠人瘤模型脂质体阿霉素在肿瘤中的浓度是阿霉素的14倍（11 vs 0.8 mg/kg）肝脏、皮肤脂质体存在蓄积,试验概况,目标患者：95例，初治晚期或转移性软组织肉瘤患者,化疗方案：PLD：50mg/m2, 4周重复一次，共6周期；多柔比星： 75mg/m2, 3周重复一次，共6周期。,Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7,临床缓解率相当,Eur J Cance
16、r, 2001, 37(7): 870,临床疗效相似,中位TTP PLD组：65天 多柔比星组：82天,中位OS PLD组：320天 多柔比星组：246天,Eur J Cancer, 2001, 37(7): 870-7,多美素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究,高玉环1 朱军2 宋玉琴2 薛宏伟3 金洁4 侯明5 邵宗鸿61河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科,总体设计,无平行对照、开放、上市后临床研究多
17、中心，计划入组300例方案： 多美素：25mg/m2，IV d1；（传统阿霉素剂量为50 mg/m2 ） 环磷酰胺：750mg/m2，IV d1； 长春新碱：1.4mg/m2（最大2mg），IV d1； 泼尼松： 100mg/d，PO d1-d5； 利妥昔单抗：375mg/m2，IV d0；,主要研究终点：总有效率（ORR）、无进展生存期（PFS） 次要研究终点：评估CDOPR方案的治疗毒性,结 果,85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%按患者化疗方案分层分析,与国外报道疗效对比,小结,多美素具有被动靶向性，延长半衰期多美素较传统阿霉素降低心脏毒性，不受剂量限制多美素提高患者依从性多美素
18、与传统阿霉素换算系数为可能介于1/2-2/3之间还需更多研究予以验证,目录,多美素结构及其药代动力学研究多美素对比传统阿霉素的临床优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在妇瘤及乳腺癌的推广,2009年马斯平销售年会,乳腺癌基于客情的销售模式,乳腺癌治疗现状,制约多美素在乳腺癌应用及上量的因素,新辅助范畴： 全国范围开展新辅助的比例低，患者少 医生对脂质体阿霉素在新辅助的应用不了解辅助治疗： 缺少必要的循证证据 专家认为表柔比星或吡柔比星足以应对临床对心脏安全的需要 价格是表柔或吡柔的N倍复发治疗： 蒽环累积剂量接近最大剂量 联合用药为主，PLD指南推荐单药 患者质量不高，影响疗效4. PLD在乳
19、腺癌的学术声音小，大专家产品代言人缺失，PLD与阿霉素换算关系不明确,抢占新辅助患者： 高pCP给患者带来远期获益 借助刘运江教授临床结果，宣传多美素在新辅助的应用2. 切入辅助治疗： 继续宣传传统阿霉素的远期心脏毒性以及表柔与多柔心脏毒性相似 提供台湾关于PLD在乳腺癌辅助治疗的研究3. 复发治疗： 提供PLD累积剂量的研究 解读PLD在之前使用阿霉素的患者中应用的研究 提供联合用药的研究 选择初次复发的患者4. 提供PLD在Her2乳腺癌及三阴性乳腺癌的治疗研究5. 专家圈构建： 以医学项目撬动大专家的合作，借助项目启动会造势，辅以病例讨论会和科室会解决实际用药问题 借助省级专家宣传PLD
20、在乳腺癌领域的应用 借助宋振川剂量爬坡试验解决换算问题,如何解决制约乳腺上量的关键,PLD联合CPM序贯紫杉醇：pCR率有显著意义,Breast Cancer Res Treat:2015,备择假设（HA）认为若本实验研究pCR18%，化疗方案将有显著意义,临床试验：PCR结果汇总,证据支撑：新辅助治疗 高pCR,方案设计,n=180期浸润性乳腺癌年龄 2876岁入组时间2002-2008年，随访到2015年,PLD 25-35mg/m2环磷酰胺 600mg/m25-FLU 600mg/m2(n=112),PLD 25-35mg/m2环磷酰胺 600mg/m2(n=57),PLD 25-35m
21、g/m2(n=8),主要研究终点：DFS,in vivo 30: 159-164 (2016),证据支撑：辅助治疗,远期疗效与传统蒽环相当,in vivo 30: 159-164 (2016),试验结果：不良反应,最常见的不良反应为骨髓抑制，但3/4度发生率仅为7.2%手足综合症常见，发生率为27.8%，但3度仅为1.7%没有观察到心脏毒性,in vivo 30: 159-164 (2016),证据支撑：PLD在乳腺癌辅助治疗中的研究,Xue K, et al. ASH 2013;abstr 372,多柔比星与表柔比星在心脏毒性发生率上无统计学差异,多美素推广关键信息,多美素是替换传统蒽环类药
22、物的安心之选,乳腺癌新辅助/辅助治疗领域1.新辅助 应用多美素替换传统蒽环，可以提高pCR和ORR，提高保乳手术率，给患者带来远期获益脱发发生率低、远期心脏毒性低、耐受性好2.辅助治疗 联合曲妥珠单抗，心脏安全性佳 多美素取代传统蒽环联合治疗，远期疗效5年DFS为76.3%，10年可达72.6%，无远期心脏毒性，使患者远期获益,多美素推广关键信息,3.复发转移性乳腺癌一线首选应用多美素单药或者多美素联合方案，对于紫杉/蒽环辅助化疗失败的患者： 多美素突破累积剂量限制，既往使用过蒽环类药物依旧能够应用，不增加心脏毒性 多美素血液学毒性、脱发、恶心呕吐，提高患者生活质量,卵巢癌基于学术的销售模式,
23、NCCN卵巢上皮癌化疗原则（2017.V1）,（2017.V1）NCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌,病 例 1：,患者治疗经过总览,外院初次手术,多西他赛+伯尔定,二次减瘤术,脂质体紫杉醇+铂尔定,肝转移灶切除,伊立替康+奈达铂,吉西他滨+洛铂,泰素+洛铂,脂质体阿霉素+洛铂,靶向治疗为中心的综合性治疗方案,第二次复发,第一次复发,第三次复发,未控,稳定,有效,2011年11月28日CA125再次升高，阴道残端肿块大小无明显变化。改用TP（泰素+洛铂）化疗6疗程（2011年12月至2012年7月），化疗过程中CA125 升高，但阴道残端肿块无明显变化。,绿色框为治疗窗口,2
24、012年8月-2013年5月改行AP方案（脂质体阿霉素+洛铂）化疗5疗程，期间重度骨髓抑制，化疗间期较长。,绿色框为治疗窗口,病 例 2：,2015-8-6 卵巢高级别浆液癌IIIc期 手术2015-9-1 CA125 2369U/ml TP2015-9-26 CA125 1923U/ml TP2015-10-26 CA125 1618U/ml TP2015-11-25 CA125 2106U/ml PLD 60mg2015-12-28 CA125 2310U/ml 换药,病 例 3：,思 考：,1、脂质体阿霉素应用最佳时机2、到底如何评判脂质体阿霉素的疗效,CD:n=467 CP:n=509
25、,基于CALYPSO期试验的亚组分析,J Clin Oncol 28:3323-3329,基于CALYPSO期试验的亚组分析,按照无治疗间隔TFI进行分层： TFI6个月（总患者） 6个月TFI12个月 12个月TFI24个月 TFI24个月,复发铂耐药卵巢癌常用药物有效性,2017年卵巢癌NCCN指南,n=153铂类原发耐药或12个月内复发性卵巢癌患者,n=76PLD： 40mg/ m2，d1,1h输注/4周方案,n=77GEM： 1000mg/ m2 ，d1,8,15，30min输注/4周方案,PLD组,GEM组,两组在病人分布和入组时疾病状态上能较好匹配，两组无显著性差异,实验设计：,脂
26、质体阿霉素vs吉西他滨,目的：比较PLD与吉西他滨治疗的有效性、耐受性,Ferrandina G，J Clin Oncol 2008; 26:890-896,PLD VS GEM：疗效,Ferrandina G，J Clin Oncol 2008; 26:890-896,PLD较GEM显著延长患者生存期,TTP:p=0.411 OS:p0.05,PLD VS GEM：疗效,n=474复发卵巢癌接受过一线治疗或一线治疗反应不佳的患者,n=239人PLD： 50mg/m2 1小时输注/4周,n=235人托泊替康： 1.5mg/m2 /d1连续5天/3周,PLD组,TPT组,J Clin Oncol
27、 19:3312-3322. 2001 by American Society of Clinical Oncology.,两组在病人分布和入组时疾病状态上能较好匹配，两组无显著性差异,实验设计,脂质体阿霉素 vs 托泊替康,目的：比较PLD与托泊替康治疗的有效性和安全性,PLD与TPT在总反应率和无进展生存率上无显著差异,ITT人群,J Clin Oncol 19:3312-3322. 2001 by American Society of Clinical Oncology.,中位生存时间,PLD60周,P=0.341,TPT56.7周,总反应率,PLD19.7%,P=0.390,TPT1
28、7%,PLD VS 托泊替康：疗效,复发性卵巢癌患者的治疗目的,推迟复发，延长生存控制肿瘤负荷最大限度地减轻治疗相关症状 维持或者改善患者的生活质量,治疗前应全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性，特别要关注复发卵巢癌患者的生存质量等，做出较为合理的选择。大部分研究认为二线化疗有效率为50%63%,F. Alberts, at ASCO, 2003,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,试验方法： 按照Ca125自基线的变化波动分类：10%、10%-25%、25% 化疗疗效定义： 完全缓解Ca125恢复正常值 部分缓解自基线降低50%以上 疾病稳定降低50
29、%至增加200%之间 疾病进展增加200%以上 同时联合影像学和临床反应 试验目的： 分析接受PLD治疗的患者，评价PLD后给予铂再次治疗的疗效，确定Ca125趋势的使用,试验设计,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,试验结果,N=59例PLD治疗的缓解率为29%，中位OS为62周PLD治疗至缓解时间中位值为3周期,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,试验结果,75%的患者前两个周期Ca125升高Ca125降低25%以上的患者随周期数增加而增加18例患者出现进展，再次接受铂治疗，RR为80%，无铂间期12个月与12
30、个月的患者RR相似,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,试验结果,Int J Gynecol Cancer 2009;19: 361-366,在PLD治疗的第4周期前仅使用Ca125早期趋势可能会导致部分潜在的缓解者错误停用PLD,Ca125的变化趋势,N=239例 PLD组,N=235例 拓扑替康组,对于24个月内复发卵巢癌患者，PLD获益更大 PLD应该用在第一次或第二次复发的患者PLD作用缓慢持久，发挥明显疗效一般在2周期之后Ca125不能完全体现PLD的疗效，需结合影像学资料，临床发现等，综合判断是否进展铂耐药卵巢癌PLD单药有效性低于30%，但使用PLD后，再使用铂类药物可以增加疗效,结 语,Thank You !,
