1、1药物临床试验进度延误影响因素分析摘要：为了降低药物临床试验项目可能出现的进度延误，从临床试验的参与主体与项目阶段寻求项目延误的关键节点，从而分析导致临床试验项目延误的影响因素。结果发现临床试验项目在伦理委员会审批、受试者招募、合同磋商等环节可能会出现进度延误。因此，申办者应当充分做好项目调研、准备充足材料提交审批，对受试者招募应当有效的管理并及时调整策略，对合同研究组织有严格的筛选和合同约束并及时把握其项目进展情况。 关键词：药物临床试验；项目；进度延误；影响因素 中图分类号：TB 文献标识码：A 文章编号：1672-3198（2013）08-0185-02 药物研发是一个漫长的过程。在美国
2、平均一个新药的上市需要 8-10年，花费约 10-12 亿美元，而其中更是有超过三分之二的时间和金钱消耗在药物临床试验方面。对于制药企业而言，新药研发是高昂的风险承担，而新药一旦上市所获得的收益也是相当可观。为此如何能进一步的缩短新药研发，尽快上市对制药企业来说极为重要。企业对作为新药研发的主要精力“消耗者”临床试验的态度更是非常坚决，尽可能使临床试验的时间能尽可能控制在其预期进度之内。为此分析可能导致临床试验进度延误的影响因素是制药企业尤为关注的问题。 1 药物临床试验项目复杂性分析 2药物临床试验具有高昂成本投入和较高风险承担的特征，同时也是一个非常典型的多主体、多事务的复杂项目体系。一般
3、制药企业完成临床前研究，经过药政部门的审批后，从而申请临床试验，被称为申办者，是整个临床试验的牵头主体；然而临床试验的具体操作是由临床试验机构的以医生为核心的研究者团队实施的，并由研究者负责招募受试者进行试验；同时为符合伦理学和对受试者的保护，绝大部分临床试验事务需要经过伦理委员会的审批。 申办者通常会选择一名项目经理负责整个临床试验项目的管理，项目需要各种不同技能的协助，需要组成良好的团队进行配合方能完成好试验。临床试验项目事务主要体现在以下方面：（1）项目管理事务：试验计划书的制定与试验项目的监察；（2）财务管理：临床试验项目的预算制定与调整以及费用的报销；（3）药物供应管理：保证符合 G
4、MP 的足量高质的试验药物的供应；（4）药政事务：符合药政部门要求的方案申请；（5）数据管理：试验数据的录入、分析与管理；（6）合同法律事务：与参与试验的合同研究组织（CRO）的合同签订。而研究者作为试验的实施者，是整个项目中的核心组成。研究者负责试验操作，而研究协调员负责伦理委员会材料的申报、与申办者或 CRO 的事务联系等一系列项目细则（图 1） 。以上分析可知，临床试验项目涉及主体众多，事务繁杂，其进度延误可能有多方面的可能原因，有待进一步分析。 图 1 药物临床试验的申办者及研究者团队及职能 2 药物临床试验项目阶段分析 2.1 药物临床试验项目阶段简介 3虽然研究者作为临床试验的核心
5、，但是大部分临床试验项目事务是由申办者完成的，且需要申办者投入大量的财政和人力。一般临床试验的项目阶段可分为计划、启动、实施、完成四大部分，主要事务如图 2所示。其中需要注意的是第一位受试者入组与最后一位受试者完成试验通常作为试验实施阶段的起始标志；同时试验方案书、知情同意书、研究者手册、预算、招募广告等文件均需要递交伦理委员会审核批准。而申办者对临床试验的时间预期也可认为是从计划到完成阶段的全部时间，在研究方案中通常会有一个经验性的预估期限。 图 2 临床试验项目阶段事务图如果试验均按照方案平稳进展，通常试验能按照进度或者提前完成；而实际与预期总会存在一定的差距，大部分临床试验都会发生一定的
6、进度延误。 2.2 药物临床试验项目关键节点分析 假设申办者能够通过完善自身的规章制度、设置奖惩等措施提高团队效率，从而保证涉及申办者的事务能够按照计划完成，那么可以得出这样的结论：临床试验项目进度是否能够符合计划关键在于申办者与其他机构或组织之间事务的进展情况，即为项目进度中的关键节点。 为此分析临床试验阶段中其他参与主体的参与事务，可以大致得出哪些关键节点，从而进行进一步分析。结合临床试验阶段事务，可得主要其他参与主体有：伦理委员会、研究机构、受试者、合同研究组织（CRO） 。结合项目阶段分析可得伦理委员会的审批、受试者的招募、研究者试验进展以及与 CRO 的合同事务磋商将是申办者无法通过
7、自身效率提升而改变时间的主要事务，即为项目进度中的关键节点，也是可能的4导致进度延误的影响因素。 3 可能导致临床试验进度延误的因素分析及对应措施 3.1 伦理委员会审批延误 临床试验在每一个研究机构的启动均需要伦理委员会的书面批准，同时临床试验方案书等一系列文件均需要通过审批。为此尽快获得伦理委员会的批准对项目能够符合进度非常重要。伦理委员会审批延误主要是由于研究者准备材料不够充分、伦理委员会对试验项目方案有较多的疑问、会议议题较多而导致推迟至下次会议、会期间隔过长而当次会议无法解决所有问题推至下次会议。 对此可能导致的进度延误因素，主要措施是（1）申办者首先要做好充分的项目调研，并对伦理委
8、员会的会期有充分的了解；（2）与研究者之间要有及时的联络，掌握申请材料的准备情况并以充足的准备应对伦理委员会的问题；（3）对于需要修正的文件应当与研究者共同及时地改正。 3.2 受试者招募比预期困难 根据 Lasagna 法则，研究者的预测招募率总是大于现实招募率。主要原因无外于研究者对自己的受试者资源过于乐观或者受试者不愿意参加试验而导致招募时间延长；同时不同研究机构招募率的差异也会影响整个项目的进程。高招募率与低招募率的研究机构招募受试者的速率有可能相差十倍。如果申办者对试验项目的可行性研究或者选择研究机构的环境研究不够充分，如存在竞争性项目等情况，势必会影响到受试者的招募情况，从而影响项
9、目进度。此外，若是受试者脱落情况较多，数5据难以达到统计学要求，不得不再次进行补充招募不仅会影响项目进度，同时也意味着试验前期这部分受试者身上的投入的白费。 对招募情况的改善措施主要在于以下几个方面：（1）对临床试验项目要有充分的可行性调查，对各研究机构要有初步的审查，尽量避免竞争项目存在的研究机构以及地理或当地文化环境不利于受试者招募的机构；（2）准确地掌握各研究机构的招募情况，及时发现研究机构的招募困境，并做出相应的策略调整，如增加新的研究机构、关闭招募不利的研究机构等；（3）试验准备阶段应重视招募措施的使用，如以邮件或者电话的形式欢迎受试者入组、为受试者提供一些有关健康的建议等；试验开展
10、阶段申办者应派出监查员与受试者进行交流，并给予关怀与尽可能的方便，在节日中提供一些特别的小礼物等，有利于受试者能够坚持完成试验尽量避免不必要的脱落。 3.3 合同磋商事务的拖延 CRO 在临床试验事务中占有重要的地位，有数据表明，CRO 参与的临床试验平均可以缩短约三分之一的时间，同时为试验引入专业化的系统或工具。然而 CRO 的加入同时也为申办者的管理带来一定的不便，如何协调自身和 CRO 的工作是非常核心的问题。如果出现合同磋商的时间延误，可能的原因有两个方面：（1）CRO 未能按照合同要求按时完成试验，一方面直接影响试验进度，另一方面也增加企业与 CRO 之间的沟通成本和合同磋商成本，进
11、一步影响试验进展；（2）试验中出现某些突发状况而导致合同需要进行修改或者出现质量瑕疵，导致合同磋商拖延进度情形的出现。 6为此，申办者在选择 CRO 公司时，应当综合多方面因素，不能仅仅以预算高低作为唯一的衡量指标。一般情况下，选取 3-4 家 CRO 公司作为候选，要求候选公司提交服务标书，并进行现场介绍与答辩，最后综合 CRO 的硬件技术能力、服务态度、人员水平、稳定性与经验、诚信度、企业对其控制力、预算等一系列指标遴选出适合企业协调控制、能够高效完成项目的 CRO。在选择之后需要对其进行稽查才能最终签署合同，合同中需要对双方的职能、完成时限、资源配备、沟通频次等有明确的规定。在试验进展期
12、间，申办者应与 CRO 举行定期试验项目进展会议或者要求申办者定期提供项目进展报告以确保其工作符合申办者的要求，并可以及时解决试验中可能出现的问题并掌握项目的进展情况。 4 结语 新药是否能够尽快上市关系到制药企业的利润收入以及整个研发体系的可持续发展。为此如何能保证新药研发中耗时最长的临床试验的进度符合预期是制药企业的重要难题。本文笔者仅从临床试验项目中申办者之外的参与主体角度分析可能存在的项目进度延误的部分影响因素，并对此提出制药企业的相应管理措施；对企业自身以及其他可能因素的研究尚有不足，还有待进一步的实践研究。 参考文献 1阿丽塔，田玲.合同研究组织的发展及我国应采取的对策J.医学信息学杂志，2008， （5）：29-33. 2刘川.药物临床试验方法学M.北京：化学工业出版社，2011. 3范大超.受试者有效招募及影响因素J.中国处方药，72010，1（94）：70-71. 4倪静云，卞鹰，王一涛.国内外 CRO 发展现状的比较分析J.科技进步与对策，2007，24（4）：198-200. 5李轩.制药企业对 CRO 的选择及管理研究D.沈阳：沈阳药科大学，2008.
