1、第十三章 新药设计与开发Drug Design and Discovery第一节 药物的化学结构与生物活性的关系1第二节 先导化合物的发现2第三节 先导化合物的优化3第四节 定量构效关系4主要内容第五节 计算机辅助药物设计5 新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的 新化学实体（ new chemical entities， NCE）。 NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。 一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药 发现阶段 和 开发阶段 。 新药发现（ drug discovery）通常分为四个阶段 靶分子的确
2、定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。 药物化学研究的重点是后两个阶段。 新药开发（ drug development）是在得到 NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。第一节药物的化学结构与生物活性的关系第一节药物的化学结构与生物活性的关系structureactivity relationships of drugs 药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的 理化性质 （ physicochemical properties），并直接影响药物分子在体内的吸收（ absorption）、分布（distribution）、代
3、谢（ metabolism）和排泄（excretion）。第一节 药物的化学结构与生物活性的关系structureactivity relationships of drugs 一、理化性质与生物活性（ physicochemical properties of drugs and their biological activity） 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。 理化性质 是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体
4、化学等的影响。 1脂水分配系数与生物活性 脂水分配系数 （ lipid-water partition coefficient） P是药物在正辛醇（ 1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即 P CO /CW ，常用 logP表示， logP log（CO/CW ）。 logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即 logP （ fragments）。 P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数 logP在 2左右。 2酸碱性与生物活性 人体 70%75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的 pH决定。 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例， pKa的计算方法为 :
