1、1,第二十一章,抗心绞痛药,2,3,抗心绞痛药,讲授内容：硝酸酯类药受体阻断药钙通道阻滞药,4,本 章 要 点,了解影响心肌供氧和耗氧因素和心绞痛发生的机制,掌握硝酸酯类、受体阻断药，钙通道阻滞药的药理作用、适应症和不良反应（重点）,掌握各类抗心绞痛药物治疗心绞痛的机制及它们合用的理论依据（难点）,5,概 述,6,由冠状动脉粥样硬化引起供血不足所致心肌缺血 ,统称,-冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病),短时和严重的冠状动脉供血不足所致急性缺血,-心绞痛,持续和严重的冠状动脉供血不足所致急性缺血,-心肌梗死,7,冠心病的生理变化,冠状动脉：,-粥样硬化、狭窄或部分闭塞、引起供血障碍。,血液：,-
2、凝血功能增强，血栓形成。,8,9,发病率和死亡率部分国家冠心病的发病率和死亡率(1/10万人口),死亡率41.231.529.632.351,发病率95.163.554.265.9106,国家英国美国加拿大澳大利亚中国,10,心绞痛：由于心肌耗氧量和供氧量暂时失衡而引起的综合征，是慢性缺血性心脏病的主要症状之一。持续发作得不到及时缓解可能发展成为急性心肌梗死。疼痛性状：阵发性、突发性胸骨后压榨性疼痛，并向心前区或左上肢放射。持续时间：大多持续23分钟，时间少于1分钟或长于15分钟者少见。,11,心绞痛发病原理,心肌供氧与心肌耗氧平衡失调心肌暂时性缺血缺氧代谢产物聚积刺激心肌自主神经传入纤维末梢
3、引起疼痛,12,13,抗心绞痛药作用机制,14,心绞痛的分型（1）,1.劳累性心绞痛 (angina pectoris of effort)：主要由劳累、情绪激动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解。,2.自发性心绞痛（angina pectoris at rest）：心绞痛发作与心肌耗氧量无明显关系，多发生于安静状态，症状重，持续时间长，且不易被硝酸甘油缓解。包括：卧位、变异（冠脉痉挛）、中间综合征及梗死后心绞痛,3.混合性心绞痛（mixed pattern of angina）：劳累性和自发性心绞痛混合出现，在心肌需氧量增加或者无明显增加时都可发生。,15,心绞痛
4、的分型（2）,1.稳定型心绞痛:是指由明显诱因如劳累、运动及情绪激动所 致的心绞痛。,2.不稳定性心绞痛:包括初发型心绞痛、恶化型心绞痛及自发 性心绞痛。,16,心绞痛的治疗,1.饮食治疗2.药物治疗3.介入治疗4.手术治疗,17,冠状动脉扩张术,18,19,主动脉-冠状动脉旁路移植术,20,21,22,抗心绞痛药物分类,23,第一节 硝酸酯类,硝酸甘油,硝酸异山梨酯（消心痛）,硝酸戊四醇酯,24,诺贝尔,1864年合成，为炸药成分，1879年Murrel,首次报道硝酸甘油可用于心绞痛的治疗。,25,舌下含服 因其脂溶性高，极易由口腔粘膜吸收，血药浓度很快达 峰，生物利用度达80%，12min
5、生效，作用维持2030min。,硝酸甘油（nitroglycerin）【体内过程】口服因受“首关效应”的影响，生物利用度仅8%，故临床不能口服用药。,26,该药因脂溶性强，也可经皮肤吸收，慢且持久。,主要在肝脏代谢，代谢物由肾脏排出，血浆t1/2为24min。,27,硝酸甘油的常用剂型, 舌下片：0.3-0.6mg/次，2mg/d，1-2min生效。 气雾剂：0.4mg/次，吸入给药，30s生效。, 贴膜剂：临睡前贴于前胸，每次一贴，维持24h。 软膏剂：2%，上臂、腹臂、前胸、直径1-2cm。 静脉滴注：从5-10g/min开始，逐渐增量。,28,【药理作用】,基本作用是松弛各种平滑肌，但对
6、不同组织器官的选择性有差别,以对血管平滑肌的作用最为明显，能舒张全身静脉和动脉，尤其是静脉。对胃肠道、胆道、支气管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱，没有治疗价值。,29,管),扩张静脉(容量血管),心室壁压力心室容积回心血量,前负荷,管),扩张小动脉(阻力血管),心室壁张力心肌射血阻力外周阻力,后负荷,耗氧,1.舒张外周血管，降低心肌耗氧量,30,选择性扩张较大的心外膜血管和输送血管,而对阻力血管的舒张作用较弱；,开放侧支循环；,增加缺血区血供。,2.扩张冠状动脉，增加缺血区血流量,31,非缺血区,缺血区,心肌局部缺血时,给硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,32,用硝酸甘油,舒张容
7、量血管，回心血量，心室内压；扩张动脉，室壁张力，室内压对心内膜下层血管的压迫，促使血流从心外膜更多地流向易缺血的心内膜，增加心肌缺血区灌注量。,3.降低左心室充盈压，增加心内膜供血,33,4. 减轻缺血心肌细胞缺血性损伤 NO 内源性前列环素、降钙素基因相关肽释放增加，直接保护心肌。 注意：血管舒张血压反射性兴奋心脏心力、心率耗O2部分抵消其有益作用。,34,抗心绞痛机制,降低心肌耗氧量,扩张冠状动脉，增加缺血区血流量降低左心室充盈压，增加心内膜供血,35,(治疗矛盾),治 疗 矛 盾,36,【作用机制】 一氧化氮NO，NO激活GC （鸟苷酸环化酶） ，增加细胞内cGMP的含量，减少内钙释放及
8、外钙内流； MLCK（链激酶）去磷酸化；-松弛血管平滑肌。,37,38,1.心绞痛 舌下含服用于各型心绞痛发作，稳定型心绞痛（首选）。也可预防发作，与受体阻断药合用能提高疗效。,2.急性心肌梗塞及早小剂量、短时间静脉注射给药。,3.心功能不全降低心脏前、后负荷。要配合强心苷和利尿药。,【临床应用】,39,【不良反应及耐受性】,1.血管舒张反应,40,2.高铁血红蛋白症,硝酸酯类是氧化剂，超大剂量时可将Hb中的Fe2+氧化成Fe3+ (Fe2+Fe3+)高铁Hb携带O2的能力病人出现紫绀、呕吐；,必要时给予亚甲蓝静脉注射，可以将高铁血红蛋白还原 成血红蛋白。,41,42,4.其他:,硝酸甘油须避
9、光、密闭保存，一般保存时间3-6个月。如在含服时舌下无烧灼感，头不发胀，可能药物已失效，应予更换。,43,口 诀,舌下含服取坐位，既能预防也应急。剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。三片无效有问题，急性心梗要考虑。随身携带防不测，药物失效及时替。,硝酸甘油,44,硝酸异山梨酯（消心痛）,与硝酸甘油机制和作用相似，但作用较弱、较慢、较持久。,其代谢产物仍具有扩张血管和抗心绞痛作用。个体差异大。,主要口服用于心绞痛的预防和心肌梗塞后心衰的长期治疗。,45,第二节 受体阻断药,可选用：普萘洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔 本类药通过阻断受体，降低交感N兴奋引起的心收缩力，心率，耗氧
10、等。,46,1.降低心肌耗氧量,【药理作用】,心绞痛时,交感活性增强，心肌局部和血中儿茶酚胺含量，更大程度激动受体，心肌收缩力，心率、血管收缩，使左心室后负荷，耗氧量心率加快，心室舒张时间相对缩短，使冠脉血流量减少，加重心肌缺氧。,47,抑制心肌收缩力,射血时间,耗氧量,综合来看，心肌耗氧是减少,用药后 阻断心肌受体，心率，心肌收缩力，耗氧量。,心室容积,48,2.改善缺血区供血,阻断受体，心率，舒张期，冠脉灌注时间， 有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜。,用药后心肌耗氧量，非缺血区血管阻力相对增高， 促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动，缺血区 的供血。,增加侧支循环，增加缺血区血液灌
11、注。,49,3.改善心肌代谢,阻断受体，抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪 酸含量；,促进氧自血红蛋白上解离下来而增加全身组织包括心肌 的供氧。,50,【临床应用】适用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛患 者，疗效肯定，对伴有高血压或心律失常患者尤为适用。,变异型心绞痛不宜应用治疗心梗（慎用）。,51,【应用注意】,普萘洛尔个体差异较大，宜从小剂量开始逐渐增加剂量；,停药时应逐渐减量,突然停药可致心绞痛，加剧和诱发心肌梗死；,对心功能不全、支气管哮喘及心动过缓者不宜应用。 长期使用可使血脂升高，血脂异常患者禁用。,52,受体阻断药与硝酸酯类合用,53,54,硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓
12、、氨氯地平【药理作用及机制】1.降低心肌耗氧量： 通过阻滞钙通道，抑制Ca2+内流，心肌收缩力，耗氧量 通过阻滞慢反应细胞窦房结的4 相Ca2+内流自律性心率使心肌耗氧量,第三节 钙通道阻滞药,55,2.舒张冠状血管：,扩张输送血管及小阻力血管，对处于痉挛状态的血管有 显著解除痉挛的作用，从而增加缺血区的血液灌注。,增加侧枝循环，改善缺血区的供血和供氧。,56,3.保护缺血心肌细胞：,心肌缺血时:,可增加细胞膜对Ca2+的通透性,增加外钙内流或干扰细胞内Ca2+向细胞外转运使胞内Ca2+积聚，特别是线粒体内Ca2+超负荷从而失去氧化磷酸化的能力促使细胞死亡;,钙通道阻滞药:,通过阻滞细胞外Ca
13、2+内流减轻缺血心肌细胞的Ca2+超负荷从而保护心肌细胞，避免坏死。,57,4.抑制血小板聚集： 不稳定型心绞痛与血小板粘附和聚集、冠状动脉血流减少有关，Ca2+通道阻滞药阻滞Ca2+内流，降低血小板内Ca2+浓度，抑制血小板聚集。,58,【临床应用】,变异型心绞痛首选。钙通道阻滞药有松弛支气管平滑肌作用，更适合心肌 缺血伴支气管哮喘患者。,钙通道阻滞药抑制心肌作用较弱，特别是硝苯地平较少诱发心衰，较常用。心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病患者禁用受体阻断药，钙通道阻滞药适用。合用受体阻断药，增强疗效，减少不良反应；,59,心绞痛的用药原则,1.迅速救治急性发作，防止心肌梗死2.长期用药防治：硝酸甘
14、油：各型心绞痛硝苯地平：各型心绞痛，变异型疗效好普萘洛尔：主要用于稳定型，禁用于变异型3.合理配伍，提高疗效受体阻断药(普萘洛尔)硝酸酯类(硝酸甘油)硝酸酯类(硝酸甘油)+钙通道阻滞药(氨氯地平),60, 受体阻断药与硝苯地平合用,优点：,协同降低耗氧量，提高疗效协同作用,受体阻断药可对抗钙通道阻滞药引起的反射性心动过速。,硝苯地平可抵消受体阻断药的收缩血管作用。二者合用对心绞痛伴高血压及运动时心率加快者最适宜。,61,复习题,1. 抗心绞痛药分为哪几类?各类举一个代表药物并说明其作用机制,2. 简述硝酸酯类与普萘落尔联合应用抗心绞痛的作用基础？,3. 简述受体阻断药抗心绞痛的机制及不利因素?,
