1、IgG4 相关疾病的研究分析摘要：IgG4 相关性疾病是一种新近被认识的系统性疾病，它与IgG4 淋巴细胞密切相关，可以累及全身多个器官和组织，发病机制不明。多见于经常患有变态反应性疾病的老年人，最常见受累器官为胰腺、胆管，其次为胆囊、唾液腺、泪腺、腹膜后、肾、肺和前列腺、淋巴结等，受累器官或组织似肿瘤样增生，临床上可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆囊炎、硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎、米库利次病、腹膜后纤维化、前列腺炎、小管间质性肾炎、间质性肺炎、淋巴结病和炎性假瘤等，针对受累器官不同男女好发比例也有所不同。诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学特征以及组织学进行综合评估。糖皮质激素是该病首选的
2、一线治疗药物。 关键词：IgG4 相关性疾病；自身免疫性胰腺炎；多器官受累 IgG4 相关性疾病（IgG4RD） ，是一种与 IgG4 淋巴细胞密切相关的慢性系统性疾病1，发病机制不明，好发于老年男性，可累及全身多个器官或组织，最常见受累器官为胰腺、胆管。受累器官或组织类肿瘤样增生，临床上可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆囊炎、硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎、米库利次病、腹膜后纤维化、前列腺炎、小管间质性肾炎、间质性肺炎、淋巴结病和炎性假瘤等，本文就 IgG4 RD 的发展史、流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗及预后等方面进行综述。 1 流行病学 目前尚无大规模 IgG4 相关性疾病的流
3、行病学调查，现有的研究主要来自日本，且多集中于 AIP。大约日本 AIP 发病率约为 0.8/10 万2。IgG4RD 男性好发（62%83%） ，且年龄多在 50 岁以上。 2 发病机制 IgG4 RD 临床表现复杂多样，确切的病因和发病机制目前仍不清楚。但多数学者认为多因素参与该病发生，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。 2.1 基因易感性 迄今为止，还没有 IgG4 RD 家族发病的报道，但不排除某些基因在该病发病中的作用。 2.2 自身免疫反应 大部分 IgG4 RD 患者中血 IgG4 水平升高，且IgG4 RD 患者中超过半数抗核抗体阳性，
4、IgG4 RD 患者血清中 IgG4 可与健康人胰腺导管、胆囊、胆管以及唾液腺导管上皮细胞结合，故认为IgG4RD 是一种自身免疫性疾病，并致力于寻找特异性自身抗体。 2.3 固有免疫 IgG4 RD 是一种免疫调节异常导致的疾病。 2.4、适应性免疫 2.4.1 Th 细胞，Treg 细胞和细胞因子 研究发现，在 AIP 患者中可检测到 Th1/Th2 平衡的细胞免疫应答。AIP 患者 Th2 细胞免疫反应增强。 2.4.2 B 细胞 利妥昔单抗即抗 CD20 抗体治疗难治性 IgG4 RD 有效，说明 B 细胞在 IgG4 相关性疾病的发病中也起关键作用。 2.4.3 肥大细胞 肥大细胞表
5、面可表达 FcR，IgE 通过其 Fc 段与肥大细胞表面 FcR1 结合，促发肥大细胞活化并脱颗粒，参与过敏反应。 2.5 分子模拟机制 有研究表明幽门螺杆菌的碳酸酐酶与人碳酸酐酶、纤溶酶原结合蛋白与人胰腺腺泡上皮表达的泛素蛋白连接酶存在一定同源性。 2.6 过敏反应 在 IgG4 相关性疾病的发病中，Th2 细胞和 Treg 细胞等分泌的 IL-4、IL-5、IL-13 均可促进 B 细胞产生 IgE，同时部分 IgG4 RD 患者有过敏史，组织学表现中可见嗜酸粒细胞浸润，血 IgE 及嗜酸粒细胞水平升高。 2.7 IgG4 的作用 IgG4 在 IgG4 RD 中是继发于某种原发炎症刺激后
6、的过度表达还是作为一种自身抗体参与发病目前尚不清楚。但鉴于目前尚未发现疾病的特异性 IgG4 抗体，目前的观点更倾向于前者。 3 临床表现 IgG4 RD 的特点：一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤性；IgG4 阳性淋巴细胞大量增生而导致淋巴细胞增生性浸润和硬化；血清 IgG4 细胞水平显著增高（1350 mg/L） ，IgG4 阳性淋巴细胞在组织中浸润；对糖皮质激素治疗反应良好。 3.1 胰腺 多数首发梗阻性黄疸，激素治疗有效，血清 IgG4 水平升高，可有部分自身抗体阳性，影像学表现为胰腺肿胀、主胰管不规则狭窄3，组织学表现为淋巴浆细胞浸润、纤维化、闭塞性静脉炎。目前认为仅 1型 AIP
7、 属于 IgG4 RD 疾病谱。 3.2 胆管 IgG4 相关性硬化性胆管炎主要表现为梗阻性黄疸、轻微腹部不适、乏力、体重下降。其影像学征象为近端肝外胆管或肝内胆管狭窄、多处胆管狭窄，且胆管狭窄有时可自发缓解。 3.3 肝脏 目前逐步提出 IgG4 相关性肝病这一概念。IgG4 相关性肝病其主要组织学表现包括：门脉区炎症伴或不伴界面性肝炎；大胆管梗阻；门脉区硬化；小叶性肝炎；毛细胆管胆汁淤积4。 3.4 唾液腺 曾报道慢性硬化性涎腺炎是涎腺的一种纤维性炎性疾病，多表现颌下腺均匀性肿胀；近年来通过进一步研究发现上述两种疾病其组织学表现均符合 IgG4 RD 表现，且大部分患者血清 IgG4 水平
8、明显升高，同时上述两种疾病使用激素治疗均有效。 3.5 眼 IgG4 相关性眼病主要有两种形式，分别为慢性硬化性泪腺炎以及眼炎性假瘤。前者多伴有唾液腺受累，后者主要表现为肿块形成，肿块内可见淋巴浆细胞浸润以及不同程度纤维化。 3.6 后腹膜 腹膜后纤维化（RPF）一向病因不明，现证实部分 RPF 患者属于 IgG4RD。根据 IgG4 免疫组化 RPF 可分为 IgG4 相关性以及非 IgG4相关性两种。 3.7 甲状腺 IgG4 相关性甲状腺疾病主要表现为桥本甲状腺炎和里德尔甲状腺炎。根据免疫组化，将 HT 分为 IgG4 甲状腺炎及非 IgG4 甲状腺炎两者的高发人群、临床表现、病情进展等
9、不同。 3.8 肺脏及胸膜 常与全身系统性 IgG4RD 伴行，症状可不明显或有咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛、胸腔积液等多种表现。胸部 CT 可表现为单发或多发结节，实变、沿支气管血管束分布的间质病变。 3.9 肾脏 IgG4 相关性肾病主要表现为小管间质性肾炎，其特点包括：受累区域可为肿瘤样、局灶性或弥漫性，可累及肾皮质、髓质，有时突破肾包膜，甚至可形成 RPF；尿检可正常或仅有轻中度血尿、蛋白尿，伴有肾功能受损及影像学异常；除典型的 IgG4 RD 组织学表现外，可有鸟眼征；病变区肾小管基底膜、肾小球囊以及间质可见免疫荧光沉积。也可见膜性肾病以及 IgG4 相关性硬化性肾盂炎表现。 3.10
10、 淋巴结 IgG4 RD 累及淋巴结可分为局灶性或全身性，有时以无痛性淋巴结肿大为唯一表现，血 IgG4 水平升高，部分患者可有血 IgE 水平升高，血清蛋白电泳示多克隆性高丙种球蛋白血症。IgG4 RD 还可累及垂体致垂体功能低下；累及动脉致主动脉炎、动脉炎、动脉周围炎、腹主动脉动脉瘤。 4 诊断标准 对 IgG4RD 患者尽早明确诊断可有效改善疾病预后，并能避免不必要的外科手术。目前已发现部分非 IgG4 RD 患者也可有 IgG4 阳性浆细胞浸润或血 IgG4 水平升高，而也有部分患者有典型的 IgG4 RD 的组织学表现，但不伴有血 IgG4 水平升高5。 5 治疗及预后 由于在 Ig
11、G4-RD 的发生发展中自身免疫机制作用关键，因此激素治疗的疗效被作为辅助诊断的重要标准，对于鉴别原发性硬化性胆管炎等更为重要。但应用激素治疗前，必须尽可能排除肿瘤的可能。目前对IgG4-RD 激素方案的经验多参照 AIP 和 IAC 的治疗方案，即开始使用泼尼松 3040 mg（0.6 mg/kg） ，po，QD，维持 24 w 后，减量 5 mg/w，逐渐减量至维持剂量（5.07.5 mg/d） ，疗程 23 个月。大部分患者激素效果明显，AIP 通常在治疗数周后胰腺大小可恢复正常，血清学指标包括自身抗体也逐渐恢复正常，12 个月后可去除胆管引流或胆道支架，IAC患者黄疸消退和肝功能改善的
12、同时可见胆道狭窄消失或减轻，肺部病变在开始治疗数周或数月后吸收或改善。部分患者在激素停药或在撤退过程中出现疾病复发。 总之，IgG4RD 是近年提出的系统性疾病，可广泛累及全身多个器官和组织，且受累器官具有相同的组织病理学特征。对于出现胰腺、胆管、唾液腺或其他组织器官出现占位性病变，尤其是两个以上器官占位，一定要想到 IgG4RD 的可能。随着研究的进一步深入，我们有信心会对 IgG4与免疫系统及 IgG4 RD 的关系有一个更清晰的认识。 参考文献： 1林玮，张文.IgG4 相关性疾病J.中华临床免疫和变态反应杂志，2010，4：307-311. 2Nishimori I， Tamakosh
13、i A，Otsuki M，et al.Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002J.J Gastroenterol，2007，42（Suppl 18）：6-8. 3Frulloni L，Lunardi C，Simone R， et al.Identification of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitisJ. N Engl J Med，2009，361：2135-2142. 4Khosroshahi A，Stone JH.A clinical overview of IgG4-related systemic diseaseJ. Curr Opin Rheumatol，2011，23：57-66. 5Dahlgren M，Khosroshahi A，Nielsen GP，et al.Riedels thyroiditis and multifocal fibrosclerosis are part of the IgG4-related systemic disease spectrumJ. Arthritis Care Res，2010，62：1312-1318. 编辑/张燕
