1、S100A7 基因表达调控对胃癌组织细胞 SGC7901 的影响分析胃癌是世界上较为常见的恶性肿瘤，临床致死率较高，早期的临床诊断、治疗固然对胃癌有很大的帮助，但对于转移和不可切除的胃癌常规治疗则爱莫能助，致使临床患者存活率较低。近些年来癌症的基因调控疗法日渐兴起，逐渐成为研究、突破治疗癌症的新型学科，本文就胃癌组织细胞 SGC-7901 的基因调控治疗进行总结，现概述如下。 1 基因调控是促使胃癌组织细胞凋亡的关键因素 众所周知，细胞凋亡与肿瘤的发生发展密切相关，基因调控诱导肿瘤细胞的凋亡和靶向肿瘤细胞的凋亡途径有望成为肿瘤治疗的新的策略。研究表明1，S100 蛋白具有胞内和胞外调控多种不同
2、生物学过程的作用，包括：蛋白磷酸化、细胞生长、迁移、细胞周期调控、转录、分化和细胞存活等；其蛋白质序列至少包含 EF-手 Ca2+结合结构域，而 S100A7 作为 S100 蛋白家族的成员之一，最初在银屑病患者皮肤中被鉴定，并发现其表达上调对肿瘤细胞的发生发展密切相关。如在乳腺癌中，S100A7 的表达与恶性程度的增加密切相关，其主要通过增加 Jab1 的活性和降低p27 表达来实现，表明 S100A7 与在肿瘤中的作用具有细胞特异性，也揭示其作用机制的复杂性2。此外，S100A7 在乳腺癌中调节关键分子和信号通路中发挥重要作用，可能成为乳腺癌基因治疗的重要的分子靶点。S100A7 在恶性进
3、展中的重要功能，他们通过基因芯片和免疫组织化学证实 S100A7 是口腔癌形成的初期表达上调最显著的基因之一；这些研究提示 S100A7 可能与肿瘤的发生发展关系十分密切，进一步研究有望成为多种不同肿瘤的分子治疗靶点。 实验研究表明3：胃癌组织中 S100A7 的阳性表达率为 77.36%，而相应的正常胃黏膜组织中，其阳性表达率仅为 15.09%，二者表达具有显著性差异（2=41.330，P=0.000） ，提示胃癌组织中呈现 S100A7 mRNA的高表达。进一步的免疫细胞化学结果也显示胃癌组织中 S100A7 蛋白的表达也显著高于正常胃黏膜组织的表达，差异具有统计学意义（P0.05） ，提
4、示高表达的 S100A7 蛋白可能参与胃癌的发生发展过程。 2 基因表达下降对胃癌组织细胞发生发展的影响 前期研究表明4，胃癌组织和细胞中均呈现的过表达，并且其表达下调能明显抑制胃癌 SGC-7901 细胞的增殖和迁移。S100A7 与雌激素受体 阴性的浸润性乳腺癌预后差密切相关，但是在雌激素受体 阳性的乳腺癌 MCF7 和 T47D 中 S100A7 的过表达能降低细胞的迁移能力，抑制细胞的增殖，其介导的肿瘤抑制效应受 -catenin/TCF4 途径的调控，并伴随着 -catenin、P-GSK3、TCF4、cyclin D1 和 c-myc 的表达下调。种种迹象表明5：S100A7 表达
5、下调能明显下调 cyclin D1、cdk2 和MMP-2 蛋白的表达，提示 S100A7 表达下调介导的增殖抑制和迁移能力降低可能与 cyclin D1、cdk2 和 MMP-2 蛋白表达的下降密切相关。 S100A7 表达下调能明显抑制胃癌细胞的增殖和细胞的迁移，其介导的增殖抑制和迁移降低可能与 cyclin D1、cdk2 和 MMP-2 表达的降低密切相关，进一步深入研究 S100A7 的功能有望为胃癌的分子靶向治疗提供理论依据6。 RNA 干扰技术由于其特异性强，发展迅速，而成为目前研究基因功能的有力工具。实时荧光定量 PCR 和 Western blotting 技术检测转染前后S
6、100A7 mRNA 和蛋白表达的变化，结果显示：S100A7 siRNA 能有效下调胃癌细胞中 S100A7 mRNA 和蛋白的表达。S100A7 mRNA 和蛋白在胃癌组织中呈现高表达，其高表达可能与胃癌的发生发展密切相关，但相关的分子机制有待进一步研究，未来深入研究 S100A7 的功能有望为胃癌的基因治疗提供新的分子靶点。 3 胃癌 SGC-7901 细胞凋亡的路径分析 为进一步明确 S100A7 表达路径，采用 Western blotting 检测不同组别胃癌 SGC-7901 细胞中 S100A7 蛋白的表达，并进行对照比较，通过流式细胞术检测三组胃癌 SGC-7901 的细胞凋
7、亡，明确基因调控对胃癌细胞的影响。当前许多研究显示 NF-B 途径在肿瘤细胞凋亡中发挥重要的功能，靶向该途径有望成为肿瘤治疗的潜在的分子靶点7。NF-B 途径发挥其生物学功能主要通过调节其下游靶基因，如 Bcl-2、Bcl-xL、MMP-9 以及 c-myc 等。研究表明8，NF-B 途径的激活能诱导 Bcl-2 的表达，进而促进乳腺癌细胞的侵袭；白花丹素通过 NF-B 途径抑制胃癌细胞的增殖和诱导凋亡，并且能显著下调 NF-B 途径调控基因 Bcl-2、Bcl-xL和 VEGF 的表达。采用 Western blotting 分析了转染 S100A7 siRNA 前后Bcl-2 和 Bcl-
8、xL 蛋白表达的变化后发现，S100A7 在胃癌 SGC-7901 中表达水平的下调能显著降低 Bcl-2 和 Bcl-xL 的表达。 研究表明9，S100A7 在雌激素受体 阴性的乳腺癌细胞中通过调控 NF-B 途径和 p-Akt 增强肿瘤的增殖能力，S100A7 表达下调能促进胃癌细胞凋亡，其介导的细胞凋亡与 NF-B 途径的阻断密切相关，未来继续阐明 S100A7 和 NF-B 途径之间的关系有望为胃癌的分子靶向治疗提供理论依据。 参考文献： 1Santamaria-Kisiel L，Rintala-Dempsey AC，Shaw GS.Calcium-dependent and -in
9、dependent interactions of the S100 protein familyJ. Biochem J，2006，396（2）：201-214. 2Petersson S，Bylander A，Yhr M，et al.S100A7 （Psoriasin） ， highly expressed in ductal carcinoma in situ （DCIS） ， is regulated by IFN-gamma in mammary epithelial cellsJ.BMC Cancer，2007，7：205. 3El-Rifai W，Moskaluk CA，Abdr
10、abbo MK，et al.Gastric cancers overexpress S100A calcium-binding proteinsJ.Cancer Res，2002，62（23）：6823-6826. 4Heizmann CW，Fritz G，Schafer BW.S100 proteins： structure， functions and pathologyJ.Front Biosci，2002，7：1356-1368. 5Celis JE，Madsen P，Rasmussen HH，et al.A comprehensive two-dimensional gel prot
11、ein database of noncultured unfractionated normal human epidermal keratinocytes： towards an integrated approach to the study of cell proliferation， differentiation and skin diseasesJ.Electrophoresis，1991，12（11）：802-872. 6Ji J，Zhao L，Wang X，et al.Differential expression of S100 gene family in human e
12、sophageal squamous cell carcinomaJ.J Cancer Res Clin Oncol，2004，130（8）：480-486. 7Emberley ED， Niu Y，Leygue E，et al.Psoriasin interacts with Jab1 and influences breast cancer progressionJ.Cancer Res，2003，6（8）：1954-1961. 8Zhang H，Wang Y，Chen Y，et al.Identification and validation of S100A7 associated with lung squamous cell carcinoma metastasis to brainJ.Lung Cancer，2007，57（1）：37-45. 9Al-Haddad S，Zhang Z，Leygue E，et al.Psoriasin （S100A7） expression and invasive breast cancerJ.Am J Pathol，1999，155（6）：2057-2066. 编辑/安桦
