1、T 淋巴细胞亚群在结核病感染免疫反应中的作用摘要：结核病是由结核病病原体感染引起的慢性传染病。机体的免疫系统是复杂精细的动态平衡系统，结核病的感染、发生、发展、转归与机体免疫系统变换密切相关，其中细胞免疫在抗结核病中起重要的作用，决定细胞免疫的强弱主要是 T 淋巴细胞及其亚群的数量及功能。免疫预防、免疫诊断、免疫治疗理论上和操作上形成了比较完整的体系及明显的优势，这些都与免疫系统有关。本文仅就结核病细胞免疫的最新免疫基础研究进展做一简述。 关键词：T 淋巴细胞；结核病；免疫反应；研究 Abstract：Tuberculosis is an infenctious disease caused
2、by Mycobacterium tuberculosis（Mtb） which is big public health threat. Immune system is a complcated dynamic balance system.Tubercuosis infection， occurrence， development and prognosis are closely related to changes of immune system. The cellular immunity plays an important role in anti tuberculosis.
3、 Deciding the strength of the cellular immunity is mainly the number of T lymphocytes and their subsets and function. Immune prevention，diangosis and immunotherapy formed a relatively comlete system of theory and operation and obvious advantanes. In this paper，research progress about TB immune basis
4、 of the latest time. Key words：T lymphocytes； Tuberculosis；Immune response；Study 结核病（Tuberculosis，TB）仍是全球最主要的健康问题，在全世界传染性疾病中死亡率第二1。世界卫生组织（WHO） ，约全球 1/3 的人感染结核分枝杆菌，约每年 860 人感染结核病，每年约 160 万人死亡2，3。归机体免疫系统变换密切相关。估计，全球 1/3 的人感染结核分枝杆菌当中约 90%95%无症状，叫潜伏感染，5%10%发展为结核病4。2011 年有些地区发病率高达 19%，新结核病的发病率增加是由于耐药菌增加引
5、起的5。免疫学的发展促进了了解结核病及免疫状态的关系。结核病进入人体后，NK 细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞先发挥作用，然后启动适应性免疫6。适应性免疫应答分为细胞免疫应答和体液免疫应答。机体抗结核病免疫主要依赖细胞免疫应答，是一类 T 细胞介导的、以巨噬细胞为效应细胞的免疫反应，包括巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌、抗原处理和提呈、T 淋巴细胞对抗原的特异性识别结合、增殖和分化、细胞因子释放、巨噬细胞激活和杀菌等。结核分枝杆菌进入机体后被肺部吞噬细胞和树突状细胞等抗原提呈细胞吞噬，后者将抗原处理后提呈给 MHC限制性 T 细胞7。大部分人体在感染 MTB 后并不发病，T 细胞在其中起中心作用，巨噬细胞
6、是主要的起始和效应细胞。CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和 T 淋巴细胞在保护机体免于结核菌感染中有不同的作用。CD4+T 细胞细胞产生免疫调节剂，如干扰素 （interferon gamma，IFN-） 、白细胞介素（interleukin，IL）2 和淋巴毒素 ，CD8+T 细胞和 T 细胞释放颗粒酶和穿孔素通过 Fas 配体依赖和非依赖机制对结核菌和感染细胞产生直接效应。外周 T 细胞识别结核菌抗原（结核杆菌 6 kD 早期分泌蛋白和 MTB 39）刺激 IFN- 和肿瘤坏死因子 的产生8。 1 结核分枝杆菌感染中 CD4+T 细胞的作用 CD4+T 细胞在抗结核细胞免疫中发挥了关键作
7、用9。结核分支杆菌感染后被巨噬细胞摄取、加工、处理为抗原肽，与 MHCII 类分子形成抗原肽-MHCII 类分子复合物，表达于巨噬细胞表面或树突状细胞，供CD4+T 识别。根据表面标志及功能的不同可将 CD4+T 分为辅助性 Th 细胞（help T cell） 、Th17 细胞和调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg） 。辅助性 Th 细胞根据分泌细胞因子不同有可分为 Th1 和 Th2细胞10。Th1 分泌 IL-2 、IFN-r、 TNF-a 等细胞因子，这些因子引起炎症反应及迟发型超敏反应，正反馈调节免疫细胞，使淋巴细胞和单核细胞聚集到结核分支杆菌入侵部位，逐渐
8、形成结核肉芽肿，局限结核分支杆菌扩散并杀灭结核分枝杆菌。 IFN- 是独立效应因子。尽管宿主对 Mtb 中至关重要，IFN- 的反应无作用于耐药性肺结核。Cape 小镇上，超过 5000 名婴儿经行了研究，前两年，BCG 产生的频繁和多功能的 T 细胞是否结核病的发展敏感11。研究表明，无论是 IFN- 反应的大小及模式及其他细胞因子参与发展活动性结核病。IFN- 蛋白的含量与肺部症状、发热、体重下降正相关12。这些副作用可能是机体的保护性因子。 这有很直接的证据 CD4 T 细胞分泌 IFN- 的方式调节控制 Mtb 的感染13，14。结果表明，体外细胞结核抗原特异性 Th1 细胞分泌 IF
9、N- 和 TNF 不足或单一缺乏 T-bet 或穿孔素、fas 他们有能力控制。然而经典的 Th1 相关转绿和效应分子在体内要 T 细胞的分化中无作用。重要的是体外效应细胞 T 细胞在 TH1 的帮助下产生。因此，当 IL-12/IFN- 是宿主抵抗 Mtb 的重要性。CD4T 细胞 IL-12p70 走向 Th1，在依赖 IFN- 孔中 Mtb，这是一种特殊的途径，机理不清楚。 IL-2 在 T 细胞的活化过程中起重要作用，T 细胞受体（TCR）以及辅助受体的激发导致 T 细胞自身合成 IL-2，通过与 IL-2 高亲和力受体结合，使 T 细胞快速增殖。TNF-a 为机体免疫中重要的细胞因子
10、，在肺结核免疫中具有重要作用15。陶昆16通过总结，认为 TNF 在肺结核免疫中的机制可能为：TNF 抵抗结核杆菌的感染；TNF 促进结核性肉芽肿的形成。 Th2 主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等细胞因子，诱导 B 细胞增殖分化合成并分泌抗体，引起体液免疫应答，促进抗体的产生，抑制 Th1产生的免疫应答。IL-4、 IL-10 可抑制巨噬细胞的活化，减低抗结核能力。 2005 年发现 Th17 细胞，研究表明初始 CD4+T 细胞在 TGF-B 和 IL-6的协同下诱导下被活化进而向其分化17，Thl7 细胞可分泌细胞因子IL-21、IL-23，其中 IL-21 可与 T
11、GF-B 协同刺激、诱导幼稚 CD4+T 细胞进一步向 Th17 细胞分化，从而以自分泌的形式促进自身的扩增。并在IL-23 的作用下进一步增殖与成熟，起到稳定和维持 Thl7 细胞特性的作用18。有研究表明，活动性肺结核 IL-17 和 IFN- 在淋巴细胞的表达和疾病严重程度相关。 Treg 细胞发挥免疫调节作用主要依赖细胞间直接接触。 参与 Treg细胞接触抑制的重要分子为该细胞表达的 CTL-A4。Treg 活化后 CTL_A4的表达持续增加，并与 Foxp3 的表达呈正相关19。调节性 T 细胞在结核感染免疫调节中有重要作用。一反面主要是调节炎症免疫应答，另一方面认为抑制 Th1 免
12、疫，调节性 T 细胞主要通过释放抗炎因子 TGF-、IL-10 抑制免疫免疫应答。研究发现，活动性肺结核患者肺泡和血中CD4+Treg 水平升高，外周血 Treg 在效应细胞存在时可使巨噬细胞限制结核菌生长的能力降低20。 2 结核分枝杆菌感染中 CD8+T 细胞的作用 有关 CD8+T 细胞在结核杆菌感染免疫应答中的作用存在争议。传统观点认为，CD8+T 细胞识别的细胞溶质抗原表达在组织相容性抗原（HLA-I）分子上。CD8+T 细胞在调节免疫，发挥细胞毒作用，溶解受感染后失去免疫活性的靶细胞，使之凋亡，在促使结核菌暴露及病灶清除等方面都有重要作用21。当 CD4+T 细胞介导巨噬细胞活化不
13、能抑制结核杆菌生长时，CD8+T 细胞通过识别靶细胞，诱导细胞凋亡，破坏结核杆菌的生长环境，使新增抗原呈递细胞呈递结核杆菌而起到免疫监视的作22。 活化的 CD8+T 细胞。CD8+T 分泌 IL-2， 、IFN-r、TNF、Il-4、IL-5、IL-10 等。这些细胞因子有效的杀灭胞内结核分枝杆菌。CD8+T 细胞增殖、分化成效应 CTL，CTL 的 TCR 与抗原肽-MHCI 类分子复合物结合通过脱颗粒机制释放穿孔素使靶细胞坏死，释放颗粒酶使靶细胞凋亡。通过 Fas-FasL 介导靶细胞凋亡。雷建平23等研究发现胞内感染性疾病能否治愈的关键还在于 CD8+T 细胞数量和活性有关。 3 结核
14、分枝杆菌感染中 T 细胞作用 最近 T 细胞在抗结核免疫中的作用日益受到重视。Chen 等24发现，T 细胞是针对结核菌感染的细胞免疫应答中另一主要的细 T胞亚群。T 作为天然免疫细胞，抗结核分支杆菌感染中发挥适当的免疫应答。当机体受到感染时 T 细胞活化和增殖25，分枝杆菌抗原可激活 T 细胞，通过颗粒外吐、释放穿孔素等杀灭感染结核杆菌的巨噬细胞。在早期感染时由于细菌大量复制，同时 TCR 依赖的 T 胞适当克隆扩增进行免疫应答的调整，但在对特异抗原应答时的免疫记忆、应激及调节因子促进 TCR 依赖的 T 细胞活化或扩增的描述仍停留在不充分的认识阶段26；T 细胞分泌干扰素 7（IFN-7）
15、增强树突状细胞（dendriticcell，DC）产生白细胞介素-12（IL-12） ，使之有效的启动 CD8T 细胞应答以对抗结核分支杆菌（MTB） 。随着免疫学的发展T 细胞的作用进一步。 4 展望 尽管结核病免疫学研究取得很大的进步。但临床应用仍存在问题，还需要继续研究提高。免疫细胞及因子作用是复杂的、多方面的。免疫细胞的数量和功能与结核病病情的进展和转归密切相关。尤其是 T 细胞亚群在结核感染中的重要作用是肯定的，其在结核感染免疫中能对宿主提供保护作用。如何通过提高机体细胞疫功能来有效防治结核病的发生，是从事结核病研究及防治工作者今后研究目标之一。 参考文献： 1Marcos V. d
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