1、1绪论1. 临床药理学：是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、毒副反应的性质和机制及药物相互作用规律等；以促进医药结合、基础与临床结合、指导临床合理用药，提高临床治疗水平，推动医学与药理学发展的目的。2. 新药：新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，不属于新药，但药品注册按照新药申请的程序申报。3. 新药临床研究：药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良
2、反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为 I、II、III、 IV 期临床试验 和药物生物等效性试验以及人体生物利用度4. 盲法：指按实验方案的规定，不让参与研究的受试者、研究者以及其他工作人员知道病人接受的是何种处理（实验药或对照药），从而避免对实验结果的人为干扰。5. 临床药理学的职能：新药的临床研究与评价，市场药物的再评价，药物不良反应监测，承担临床药理学教学与培训工作，开展临床药理服务治疗药物检测和给药个体化1.什么是 TDM？TDM 的意义是什么概念：是在药物治疗过程中，测定血液以及其他体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的
3、关系，进而设计或调整给药方案意义：是运用运用药动学的方法对治疗方案及药效学进行综合评价的重要手段，也是临床个体化用药的重要依据2.需要进行 TDM 的药物有哪些类别？代表药物有哪些？作用类别 药物强心苷类 洋地黄毒苷、地高辛抗心律失常药 普鲁卡因胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮2抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、乙琥胺三环类抗抑郁药 丙咪嗪、阿米替林、去甲替林抗狂躁药 锂盐抗哮喘药 茶碱氨基糖苷类 庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素其他抗生素 氯霉素、万古霉素抗肿瘤药 甲氨蝶呤免疫抑制剂 环孢素、他罗利姆抗风湿药 水杨酸3.需要进行 TDM 的情况分为哪几类？(1)药物的有效血浓度范围狭窄。此类药物多为治疗
4、指数小的药物，如强心苷类，它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药代动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。(2)同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物，如三环类抗忧郁症药。(3)具有非线性药代动力学特性的药物，如苯妥英钠，茶碱，水杨酸等。(4)肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢消除（利多卡因，茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。(5)长期用要的患者，依从性 差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导肝药酶的活性而引起药效降低升高，以及原因不明的药效变化。(6)怀疑患者药物中毒，尤其有的药
5、物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。(7)合并用药产生相互作用而影响疗效时。4.根据血药浓度调整药物浓度，稳态一点法、重复一点法如何计算3稳态一点法：对于多次用药，当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，根据下式对原有的给药方案进行调整D=D x C/CD校正剂量，D 为原剂量，C为目标浓度，C 为测定浓度注意：使用该公式的条件是：血药浓度与剂量呈线性关系；采血必须在血药浓度达到稳态后进行，且在下一次给药前采血，所测得的浓度即为偏谷浓度重复一点法：先后
6、给予病人两次实验剂量，每次给药后采血一次，采血时间必须在消除相的同一时间；准确测定两次血样的浓度，即可算出两个重要参数：消除速率常数（K）和表观分布容积（Vd）K=lnC1/(C2-C1)tVd=De-Kt/C1其中，C1 和 C2 分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D 为实验剂量，t 为给药间隔时间药物的临床研究1. 生物利用度实验的目的和意义：目的：指导药物设计的生产；指导医生合理用药；需求新药无效或者中毒的原因；为评价药物处方设计的合理性提供依据；意义：有利于评价仿制新药的生物等效或者不等效；观察食物对药物吸收的影响；观察一种药物对另一种药物吸收的影响；观察年龄及疾病对药物吸收的影响；
7、评价药物的“首过效应”；观察药物相互作用2. I 期药动学研究内容4I 期临床试验：也称临床药理和毒性作用试验期。初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。试验对象为健康志愿者。研究内容为药物耐受性实验与药物动力学研究3. I 期临床耐受实验剂量递增的基本原则初期递增幅度可较大，后期则渐小。一般采用费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3 递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%至+35.：4. II 期临床实验中，如何设计对照实验？安慰剂对照在药物评价中的作用安慰剂的作用：1) 随机对
8、照实验中作为阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全性；2) 在有阳性对照时，同时设安慰剂对照，有监察测试方法灵敏度的作用；3) 排除精神因素在药物治疗中的作用；4) 排除疾病本身的自发变化对照实验设计：平行对照实验：最常用的设计是试验药 A 与对照药 B 进行随机对照比较，有多个药需同时进行比较.可以设多个治疗 1互相比较。亦可以设计几个治疗组与一个对照组或安慰剂进行比较。主要适用于以卜情况(1) 一个疗程可以治愈的疾病(2)疗程需要较长;3) 后一种药物的效应 l 如在第一种药物治疗之后给药会有所不同（ 4）有多种药物需要比较;(5)试验所需的病例来源不困难;（6）有足够的研究力量与研
9、究条件。交叉对照实验：是按照事先设计好的实验次序，在哥哥时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组之间的差异。其可以控制个体之间的差异，同时减少受试者人数。交叉对照试验适用于以下情况;(1)每种药物的药效都是短暂的;2)延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别;(3)所设计的交叉对照试验不致因先后两次或多次疗程而过量; (4)所用交叉设计无顺序影响或虽有顺序影响，但通过交叉试验这种顺序效应能得到平衡。5. 生物等效性研究的常用方法？生物等效性的评价方法？生物等效性研究的常用方法有：a. 药代动力学研究方法；b. 药效动力学研究方法；5c. 临床比较试验方法；d. 体外研究方法；生物
10、等效性的评价方法有： 平均生物等效性（ABE） 总体生物等效性（PBE） 个体生物等效性（IBE ）6. II 期临床设计的 4R 原则期临床试验设应符合四性原则。即 4Rs 原则。(1)代表性（representation） 是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样应符合总体规律这个原则;(2)重复性（replication） 是要求试验结果准确可靠，经得起重复验证;(3)随机性（randomization） 是要求两组病人的分配是均匀的、不随主观意志为转移的；(4)合理性（rationality ） 是指试验设计即要符合专业要求与统汁学要求，又要切实可行。妊娠期和哺乳期妇女用药1简述药物
11、通过胎盘的影响因素【药物的脂溶性】 脂溶性高的易通过胎盘（硫喷妥钠），非脂溶性的（筒箭毒碱、肝素）不易通过【药物的分子大小】 250500 易通过，7001000 通过较慢，大于 1000 者通过很少【药物的解离度】 离子化程度低者通过快【药物与蛋白的结合率】结合律与通过胎盘的药量呈负相关【胎盘的血流量】增加明显有利于药物的转运2简述药物对胎儿危害的 ABCDX 分类标准分级标准如下：A 级：在有对照组的研究中，在妊娠 3 个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并且也没有对其后 6 个月的危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微。【泛酸、甲状腺素】B 级：在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),
12、未见到对胎儿的影响。在动物繁6殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠 3 个月的妇女得到证实（也没有对其后6 个月的危害性的证据）。【青霉素、头孢霉素、乙胺丁醇、甲硝唑】C 级：在动物的研究证明它有对胎儿的副作用（致畸或杀死胚胎）但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对妇女的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。【万古霉素、异烟肼】D 级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用它，如应用其他药物虽然安全但无效）。【苯妥英钠】X 级：在动物实验和临床观察资料显示，本类药
13、物对胎儿危险性打，且超过治疗应用的有益性，禁用于妊娠或将妊娠的患者。【利巴韦林、奎宁】3试述胎儿的药代动力学特点【吸收】80%经过胎盘；经羊膜-羊水肠道循环【分布】血流量大的器官分布多；血脑屏障差，可能分布于脑部；血浆蛋白含量少游离药物【代谢】主要在肝脏进行，胎盘仅限于甾体类、多环碳氢化合物等几类药物【排泄】胎盘是主要途径，水溶性药物难通过；肝药酶缺乏，代谢能力低；GRF 低，经肾羊水肠道循环4试述妊娠期用药原则a. 必须明确诊断和具有确切的用药指征b. 权衡所用药物对治疗孕妇疾病对胎儿可能损害之间的利弊，若药物虽然有胎儿伤害可能，但该药物是治疗危及孕妇生命健康疾病而必须使用时，应酌情给予，根
14、据病情随时调整剂量或及时停药，有时需要先终止妊娠再用药c. 必须用药时也应该尽量选择对孕妇及胎儿无害或者毒性小的药物，切采用恰当的剂量、给药途径及给药间隔时间，最好进行血药浓度监测，以更合理调整用药剂量d. 尽量避免使用新药或者擅自使用偏方、秘方，因无足够证据表明对孕妇、胎儿以及新生儿的影响7新生儿以及儿童用药1. 新生儿药代动力学的特点2. 婴幼儿药代动力学特点3. 儿童用药注意事项a. 及早明确诊断有助于合理用药b. 防止抗菌药物及糖皮质激素的不合理使用c. 选择适宜的药物剂型及给药途径d. 严格掌握用药剂量e. 注意给药时间和间隔f. 重视用药的依从性老年人用药1. 老年人的药动学特点2
15、. 老年人的用药原则（一）选药原则1) 需要有明确的用药指征2) 避免应用不适于老年患者的药物3) 选择合适的药物剂型4) 慎用滋补药物或者抗衰老药物（2）用药准确合理1) 用药应利大于弊2) 用药方案简明3) 小剂量应用4) 根据时辰药理学适时用药5) 疗程适当与及时停药86) 饮食合理与嗜好控制遗传药理学与临床合理用药1. 遗传药理学常用的研究方法三种研究模式：顺式研究模式；反式研究模式；双向式研究模式研究方法：双生子法；系谱研究；群体研究；组织与细胞水平研究；分子生物研究2. 表型为 PM 型的药物代谢酶对药动学和药效学的影响如何？药物代谢酶遗传多态性的临床意义？3. 受体在药物产生效应
16、中的作用？举例说明对药物作用的影响4. 遗传药理学在临床药物治疗个体化以及新药研发中的意义【个体化中的意义】：a. 针对病人基因型选择合适的药物b. 针对病人基因型选择个体化剂量c. 早期发现疾病的遗传性易感因子，及早预防发病和采取有效治疗【新药研发中的意义】：1) 开发针对性强，对特定疾病和特定人群更安全，更有效的新药2) 发现药物新的作用靶点，开辟药物设计新途径3) 改善药物开发和新药临床试验过程4) 提高新药研制的成功率5) 降低新药开发的成本96) 减少参试人群的数量时辰药理学与临床合理用药1. 时间药动学如何影响时间药效学，举例说明根据人体的生物节律，合理选择用药时间，将有助于提高药
17、物疗效，降低毒副反应。举例用支气管哮喘，心血管等，都在下面2. 体内活动昼夜节律是由外环境明暗变化决定的吗？说明理由光线能够影响昼夜节律，但不是决定因素，昼夜节律性是遗传决定的细胞自主性现象，是由一系列内外因素共同影响的结果。光线影响的机制是：环境的明暗变化下丘脑前区视上核是体内节律活动的起搏动点交感传出纤维颈上神经节上丘脑松果体（光-神经 -内分泌转换器）褪黑素3. 时间药效作用的决定因素有哪些，举例说明【吸收】口服药物早晨服用的最高血药浓度（C max）要比晚上服用的高，达峰时间（t max）与晚上相比有缩短倾向。故晚上应酌情增量吲哚美辛【分布、蛋白结合】【代谢（肝，肝药酶）】药物肝脏的清
18、除率与肝血流量和血浆蛋白结合率有关。血浆蛋白浓度的峰值在下午 4 时，谷值则在凌晨 4 点。这决定了血浆中游离药物的浓度，而这又影响了药物的半衰期 阿司匹林 ：早晨 6 时服用 1.5g 后，测定血中浓度发现药物半衰期长，消除慢，药效高；晚上 610 时服用效果则差【排泄（肾）】尿中 ph 存在昼夜节律，因此影响了依赖尿 ph 排泄的药物 水杨酸，阿司匹林【重复给药】4. 根据时间药理学，支气管哮喘发作，氨茶碱赢如何给药才合适？请说明理由晨低夜高，理由：哮喘发作多为夜间（午夜 0 时凌晨 5 点）发作10原因：交感神经兴奋性，迷走神经兴奋性，使得平滑肌张力，黏膜充血肿胀程度增高，气管黏液增多药
19、物白天吸收快，夜间吸收慢5. 为改变早晨心脏血管意外高峰可选用什么药，说明理由人体血压在 6:0012:00 维持在较高水平，峰值在 10:00，因此可选用 受体拮抗药，临睡前给药一次（给药后有一滞后作用），早晨再给药6. 根据时间药理学原理，顺铂和阿霉素联合用药如何给药比较合理，说明理由上午给阿霉素，晚上给顺铂肿瘤细胞:lO：O0am 生长最快 第二个生长小高峰 2223pm 正常细胞:16：O0pm 生长最快 蛋白结合率 游离药物 肾毒性 呕吐次数上午 4:00am 谷值 33:30am 峰值 大于 8 次下午 4:00pm 峰值 2:453:30 谷值 最低 5.8因此，在上午正常细胞活
20、动性较少而肿瘤细胞活动性较多的时候给予阿霉素，使得对正常细胞的伤害减低；在下午给予顺铂能够减少其肾毒性的作用。7. 根据时间药理学原理，糖皮质激素如何用药比较合理，说明理由大部分（3/4 或 2/3）上午服，小部分 （1/4 或 1/3）下午服 隔日给药法药物不良反应检测与药物警戒1. 简述 ADR 的传统分类（ABC 法）A 型不良反应是由于药品的药理作用增强所致。特点是可以预测，与常规的药理作用有关，反应的发生与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高（1%），死亡率低。主要表现包括过度作用、副作用、毒性反应、首剂效应、继发反应、停药综合症、后遗效应。B 型不良反应是与药品的正常药理作用完全无关的一种异常反应。特点是一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低（=1%，死亡率高。进一步分类为遗传药理学不良反应和变态反
