1、重组人生长激素临床应用进展及安全性,生长激素（GH）是由垂体前叶分泌的蛋白质激素。其蛋白质一级结构含有191个氨基酸残基，分子量22kd，其二级结构中含有两个二硫键。三级结构中有4个-螺旋，正常的三维结构对GH的生理功能至关重要。仅水剂制剂存在天然结构生长激素。GH在成人中的主要生理功能：GH与胰岛素共同调控物质和能量代谢；调节骨重塑，维持骨健康。,生长激素（Growth Hormone, GH）,生长激素（Growth Hormone, GH）生理,2011年成人生长激素缺乏症诊断与治疗指南解读中对AGHD做出了如下定义：成人GHD是指成人时期表现的GHD相关临床症状及相应生化特点。临床表现
2、主要有：身体成分的改变，包括瘦肉组织减少，脂肪组织增加，以腹型肥胖为主；皮肤薄而干燥，出汗少；骨量减少，骨密度降低；脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管风险增加；工作和活动能力下降，情绪低落、孤独感，生活质量下降等。,4,成人生长激素缺乏症（AGHD）,死亡风险男性死亡风险增加71%1；女性死亡风险增加153%1；脑血管疾病相关死亡风险增加239%1;心血管疾病相关死亡风险增加75%1;代谢综合征代谢综合征流行率增加67%2-3;糖尿病流行率增加50%4;,5,心血管疾病风险净纤溶能力降低67%5；大动脉血管弹性（FMD）降低40%6；伴动a脉粥样硬化风险者流行率增加290%7；左心室质量指数降低1
3、8.7%； 射血分数降低12.4%8;骨质疏松；所有类型骨折流行率增加166%10.,Pappachan J M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.Ervin R B. National Health Statistics Reports, 2009(13):1-7. Attanasio A F, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.Abs R,et al.J. Eu
4、ropean Journal of Endocrinology, 2013, 168(3):297-305.Miljic D, et al.J. Growth Hormone & Igf Research, 2013, 23(6):243-8.Smith J C, et al J. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493501.S. Cannavet al.J. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.Erdoan D, et al.J. Annals of Noninva
5、sive Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23.Colao A, et al.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(6):1919-1924.Wster C, et al. Journal of Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398405.,AGHD的临床影响,20世纪80年代第一支rhGH上市，作为治疗生长激素缺乏的首选药物，最早主要用于改善矮小症患儿生长发育，随后的三十多年间，rhGH的适应症不断地进行扩展。,儿童生长激素缺乏症,1
6、985年,1993年,慢性肾功不全、肾移植前,1996年,HIV相关并发症,Turner综合征,1997年,成人生长激素缺乏症,2000年,2001年,2003年,2006年,Prader-Willi综合征,小于胎龄儿（SGA）,特发性矮小（ISS）,短肠综合征,SHOX基因缺陷单伴生长激素缺乏,重组人生长激素（recombinant human growth hormone）,1958-1985,1985-2004,1987-至今,1993-至今,1999-至今,第一代,第二代,第四代,第三代,第五代,生长激素50年发展历程,1、我国生物制药产业研发与生产技术现状. 中国医药报，2006.1
7、2.,近年来，世界生物制药产业的发展速度远远超过了传统制药业，我国在基因治疗、基因重组等部分技术领域与欧美国家的差距不断缩小。在生长激素治疗领域已迈入先进行列1。,中国在GH治疗领域已进入世界先进行列,9,GH治疗VS不治疗对IGF-1的影响,GH长期治疗对IGF-1的影响,AGHD患者不能分泌GH，为了维持GH/IGF-1激素轴的正常功能，需要补充基因重组的GH，重建GH/IGF-1-1轴功能。GH治疗期间，通过监测血清IGF-1水平，评估GH的给药剂量是否合理。,Claessen K M, Appelman-Dijkstra N M, Adoptie D M, et al. Metabol
8、ic profile in growth hormone-deficient (GHD) adults after long-term recombinant human growth hormone (rhGH) therapy.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(1):352-61.,Morrhaye G, Kermani H, Legros J J, et al. Impact of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement upon thymus
9、 function in adult patients.J. Plos One, 2009, 4(4):e5668-e5668.,Gh替代治疗的原理,对机体组分、肌肉力量和生活质量的影响对代谢综合征风险因素的影响：脂代谢、糖代谢对血管结构和功能的影响：动脉粥样硬化风险、纤溶能量与血管内皮功能对左心室的结构和功能对骨密度和骨折风险的影响对患者存活的影响,10,Gh替代治疗的疗效,11,加权回归分析：治疗组与安慰剂组之间瘦体重变化（14项研究）,加权回归分析：治疗组与安慰剂组之间肥体重变化（9项研究）,GH治疗改善患者机体组分，增加瘦体重，减少肥体重，呈剂量依赖关系。该meta分析共纳入23项随机
10、-双盲-安慰剂对照研究，合计样本591例。,Newman C B, Carmichael J D, Kleinberg D L. Effects of low dose versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials.J. Pituitary, 2014, 18(3):1-9.,Gh替代治疗的疗效,对GH治疗的109例AGHD患者进行跟
11、踪10年，治疗期间，GH恢复患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。数据显示为观测值/正常预计值。（起始剂量平均18.5IU/周，逐渐调整到10IU/周）,Gtherstrm G, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009, 94(3):809-16.,GH治疗过程中等长60度膝屈肌力的变化,12,Gh替代治疗使AGHD患者肌力恢复至正常水平,GH治疗24个月，持续改善AGHD患者生活质量的总NHP评分、总PGWB评分与、总QoL-AGHDA评分，图示总QoL-AGHDA评分,Mersebach et al. GHD in a
12、dults: 10 years of KIMS,GH治疗过程中生活质量总QoL-AGHDA评分,13,Gh替代治疗使AGHD患者生活质量得到改善,14,使用GH治疗AGHD15年中的代谢综合征风险因素,该前瞻性研究纳入156例AGHD患者（22-74岁，男性93例），使用GH治疗15年，基线及每次随访时检测患者的机体组分、血脂与血糖指标。*P0.05, *P0.01, *P0.001 vs基线数据显示：GH治疗AGHD患者长期全面改善其CVD的机体组分、血脂和血糖风险因素。,Elbornsson M, Gtherstrm G, Bosus I, et al. Fifteen years of
13、Growth Hormone (GH) Replacement Improves Body Composition and Cardiovascular Risk Factors.J. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(5):745-753.,LST：全身瘦体组织重；ALST：四肢瘦体组织重；BF：全身脂肪重；TF躯干脂肪重,TC%=-8.3%； LDL-C%=-17.5%；HDL-c %=+13.9%,Gh替代治疗使AGHD患者脂代谢得到改善,15,（左）小剂量GH治疗（7IU/周）AGHD持续增加患者胰岛素敏感性（应用正葡萄糖高胰岛素
14、钳评价胰岛素敏感性，M值为稳定状态下每千克体重的葡萄糖糖灌注率。）（右）一项长达15年的研究显示，GH治疗轻微增加患者空腹血糖，但糖化血红蛋白逐年降低，持续至第15年。（GH起始剂量约1.5IU/天，逐渐调整至约1.2IU/天）,Arafat A M, Mhlig M, Weickert M O, et al. Improved insulin sensitivity, preserved beta cell function and improved whole-body glucose metabolism after low-dose growth hormone replacement
15、 therapy in adults with severe growth hormone deficiency: a pilot studyJ. Diabetologia, 2010, 53(7):1304-13.,胰岛素敏感性（M值）%=+46%；糖化血红蛋白百分比%=-8%,Gh替代治疗使AGHD患者糖代谢得到改善,16,（左）为了研究GH治疗AGHD对动脉粥样硬化的影响，34例患者随机分为（A）组：GH治疗6个月后停用，继续观察至12个月；（B）组前6个月不给予GH治疗，后6个月给予GH治疗。发现GH治疗减少IMT厚度，然后停用后出现反弹，提示GH对GHD患者维持动脉健康是必须的。（右
16、）GH治疗5年持续改善AGHD患者动脉粥样硬化（IMT持续减小）,Colao A, Di S C, Rota F, et al.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(4):2056-62.,Colao A.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(9):3416-24.,颈动脉内膜中层厚度%=-11%（-0.09mm）,Gh替代治疗改善动脉粥样硬化,17,病例对照研究：纳入21例AGHD与14例性别-年龄相匹配的健康者为对照。结果：在静
17、脉闭锁激发情况下，AGHD患者溶血功能受损，GH治疗3个月后AGHD患者的溶血功能逐渐恢复。,Miljic D, Miljic P, Doknic M, et al. Growth hormone replacement normalizes impaired fibrinolysis: New insights into endothelial dysfunction in patients with hypopituitarism and growth hormone deficiency.J. Growth Hormone & Igf Research Official Journal
18、of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2013, 23(6):243-8.,纤溶能力%=+170%,Gh替代治疗改善溶血功能,18,Barake M, Klibanski A, Tritos N A. Effects of recombinant human growth hormone therapy on bone mineral density in adults with growth hormone deficiency: a meta-analysis.J.
19、Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(3):852-60.,Meta-分析,腰椎BMD%=+17%；股骨颈BMD%=+0.64%,对随机-安慰剂对照研究的数据进行meta分析，显示GH治疗超过12个月增加全身骨密度和腰椎骨密度，12个月疗效不显著,Gh替代治疗12月增加骨密度,19, SMR%=-50.2%（男性）；-48.4% (女性),Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, et al. Excess mortality associated with hypopitui
20、tarism in adults: a meta-analysis of observational studies.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.,GH治疗VS不治疗对SMR影响的Meta-分析,SMR（未使用GH治疗）,SMR（使用GH治疗）,Gh替代治疗减少AGHD患者死亡风险,20,HypoCCS数据库中各个国家GH治疗的AGHD患者中侵袭性癌症标准发生率,临床上一直认为GH治疗增加癌症风险，但大样本的临床观察得出相反的结果，GH治疗降低侵袭性癌症的发生率（-0,12）,C
21、hild C J, Zimmermann A G, Woodmansee W W, et al. Assessment of primary cancers in GH-treated adult hypopituitary patients: an analysis from the Hypopituitary Control and Complications Study.J. European Journal of Endocrinology, 2011, 165(2):217-23.,Gh替代治疗降低侵袭性癌症发病率,21,传统的观点认为GH治疗增加乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的风险，但覆
22、盖全美的该项前瞻性研究并没有发现GH治疗增加癌症风险，总的来说，癌症风险甚至略有降低，包括皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌,Hartman M L, Xu R, Crowe B J, et al. Prospective safety surveillance of GH-deficient adults: comparison of GH-treated vs untreated patients.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(3):980-988.,GH治疗与未治疗的AGHD的癌症发生率（美国）,Gh
23、替代治疗未增加（新发或复发）癌症风险,22,无功能腺瘤术后无肿瘤进展存活曲线GH治疗vs不治疗,颅咽管瘤术后积累肿瘤复发曲线GH治疗,（左）无功能垂体腺瘤术后使用GH治疗，无肿瘤进展存活率存在增加趋势，但无统计学差异，P0.05；（右）颅咽管瘤术后使用GH治疗，不同年龄组积累肿瘤复发率，与未进行GH治疗没有显著差异。,Smith T R, Cote D J, Jr J J, et al.J. Journal of Neurosurgery Pediatrics, 2016:1-5.,Olsson D S, et al.J. European Journal of Endocrinology,
24、2009, 161(5):663-9.,鞍区肿瘤术后GH治疗的长期研究,AACE2009指南认为：未有证据表明GH治疗导致或增加垂体肿瘤复发风险；对于肿瘤携带者，无论GH治疗与否，都应密切监视；恶性肿瘤和肿瘤活动期是GH治疗的禁忌症。TES2011指南认为：尽管GH诱癌和导致肿瘤复发的风险广受关注，普遍认为GH治疗非常安全；流行病学调查发现高IGF-1与癌症风险相关，但没有任何证据表明GH治疗增加颅内或颅外肿瘤复发尽管没有证据表明GH增加肿瘤及其死亡率风险，仍然推荐处于活动期的恶性肿瘤是GH治疗禁忌症。,Cook D M, et al. Endocrine Practice, 2009, 15
25、 Suppl 2(6):580-586.,23,Gh治疗与肿瘤风险,AACE2009指南认为：无论对于AGHD，还是非AGHD，肥胖与高龄都增加糖尿病风险，现有的证据不能证明GH治疗本身增加糖尿病风险；对糖尿病高风险的AGHD患者，应该采用低剂量（2.1-4.2IU/周）起始，温和的递增方案，不应强调增加IGF-1到正常年龄&性别特异性参考值的中位数水平，该方案能改善胰岛素敏感性；诊断为糖尿病的患者可用低剂量继续治疗，但应调整降糖药物的使用，或暂停GH治疗,Cook D M, et al. Endocrine Practice, 2009, 15 Suppl 2(6):580-586.,24,
26、Gh治疗与糖尿病风险,25,Mersebach，et al. GHD in adults: 10 years of KIMS,Moller J, Jorgensen J O, Frandsen E, et al. Body fluids, circadian blood pressure and plasma renin during growth hormone administration: a placebo-controlled study with two growth hormone doses in healthy adults.J. Scandinavian Journal o
27、f Clinical & Laboratory Investigation, 1995, 55(8):663-9.,起始GH治疗之后，患者体液量迅速增加，增加的体液主要为细胞外液，可能引起关节肿痛,Helen S, Richard S, Peter S, et al. Growth hormone replacement therapy for adults: into the new millennium.J. Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the
28、 International Igf Research Society, 2002, 12(1):1-33.,Gh治疗短期不良反应：与细胞外液增加相关,减小到之前没有出现不良反应的GH剂量或者减小到当前剂量的50%或者停药，不良反应消失后，再从最小剂量重启GH治疗罕见的不良反应有颅内压增高、房颤、男性乳腺发育，出现这些情况要立即停药，并对患者进行随访观察，通常在停药后1-2月缓解。,26,不良反应的处理,GH禁忌症主要包括：急性增生性或严重性的非增生性糖尿病视网膜病变骨骺已完全闭合后用于促生长严重全身性感染等重危病人在机体急性休克期内有恶性肿瘤病史，或已确诊的肿瘤患者妊娠后起始治疗,27,Gh治疗禁忌症,THANK YOU,
