1、宫颈癌与HPV,中日友好医院妇产科 程娇影,宫颈癌,宫颈癌现状,宫颈癌是世界范围内女性最常见的第三位常见癌症，每年新增病例45.9万，中国13.5万）；88%的病例发生在中、印等发展中国家；宫颈癌是目前唯一确定病因的癌症高危HPV的持续感染,宫颈组织病理学各命名系统之间的关系,误区CINI是癌前病变？,CINI在2年内逆转率6090%，癌变几率极低,最终有8497%经LEEP确诊为CIN2/3,CIN2,在世界卫生组织2014年出版的女性生殖器官肿瘤分类第4版中，明确指出2级组织学分类方法（LSIL和HSIL）有利于诊断的一致性和可重复性，由此取消将CIN2作为独立类型。原有组织学分类中位于C
2、IN1和CIN3之间的病变如何定义？,P16和Ki-67,P16是肿瘤抑制基因，其高表达与宫颈病变关系密切，且与HPV感染呈正相关，在宫颈脱落细胞中P16蛋白的表达与HC-2检测一样能够增加细胞学诊断的敏感性，且P16较HC-2检测更能够区分ASC-US细胞中是否存在病变。2014年世界卫生组织推荐使用P16作为辅助LSIL和HSIL诊断的分子生物学指标。 CIN2 + P16(-）=LSIL CIN2 + P16(+) =HSIL细胞增殖活性指标Ki-67正常表达于基底细胞，CIN可出现中上层细胞表达，随CIN宫颈癌，阳性细胞明显增多。,HPV,HPV是小分子双链DNA病毒，具有强烈嗜上皮性
3、、高度组织和宿主特异性，可致人类皮肤和粘膜异常增生，引起多种良、恶性病变,HPV背景简介,PVs无被膜，20 面体，基因组由约8000bp的环状双链DNA分子组成HPVs感染人类，只感染皮肤角质形成细胞和粘膜。大部分已知的HPV型别在大部分人中不引发症状，部分HPV型别会导致疣而另外一些型别在少数情况下会导致宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门部位癌症的发生HPV基因型是目前发现与持续感染和病变进展最重要的决定性因素 高危型（15）:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82 疑似高危型（3）：26,53,66 低危型（12）：6,11,40,42,
4、43,44,54,61,70,72,81,遗传构成和基因功能,早期区（E），晚期区（L） E1 编码病毒基因组长控制区复制起始区结合蛋白。帮助DNA解链，参与病毒基因组复制准备E2 E2蛋白是位于长控制区病毒启动子的主要转录调控因子。E3 小的有争议的基因只存在于少数PV型别中E4 多种PV型别的E4蛋白被认为通过破坏角化细胞骨架中间丝促进病毒颗粒向环境释放。E5 E5是小的疏水性蛋白，破坏感染细胞内的许多膜蛋白的功能。HPV E5蛋白同癌症相关，作用似乎是激活表皮生长因子介导的级联信号。E6 E6的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白p53，HPV引发癌症的恶性表型严格依赖E6表达，是治疗性HPV疫苗
5、的目标靶标。E7 多数PV型别中，E7的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白pRb家族成员。E6，E7共同作用于阻止细胞程序性死亡和加速细胞周期，启动细胞复制病毒DNA。同 时E7通过激活细胞端粒酶参与感染细胞的永生化。L1 L1自组装为五聚体病毒壳微体，纯化的微体进一步形成衣壳，L1衣壳体外组装是预防HPV性疫苗的基础。L2 除了和L1合作将病毒DNA打包成病毒颗粒外，L2也和感染进程中的细胞蛋白相互作用。,HPV感染途径,传播属于常见的性传播感染直接的皮肤-皮肤接触是传播的最有效途径病毒不通过血液或体液传播会阴部的接触式获得HPV的必要条件，而性交并不是必要的潜伏期变化极大，一般来说，生殖器疣在HP
6、V感染3-6月后显现，也有研究表明潜伏期有数个月甚至几十年,宫颈癌与HPV,HPV,免疫力,早期发现、早期治疗的重要性,“子宫颈癌的早期子宫原位癌(癌变局限在皮肤或粘膜内，还未通过皮肤或粘膜下面的基底膜侵犯到周围组织的癌症)如果发现得早、治疗得及时，100%可治愈这并非夸张。” 。“早期子宫颈病变的治疗效果比子宫颈癌的治疗效果要好得多，子宫颈浸润癌的5年生存率为67%，子宫颈早期癌的治愈率为90-92%，而子宫颈原位癌的治愈率则可达到100%。 ”,宫颈癌筛查,三阶梯：Cyto阴道镜组织病理学国际上公认的筛查、诊断原则和标准程序宫颈管搔刮术（ECC）适应症： Cyto诊断AGC或原位腺癌时，E
7、CC协助确定隐匿性宫 颈浸润癌诊断性宫颈锥切（CKC、LEEP）适应症： 组织学活检CIN1但阴道镜不满意或持续CIN1病变1年以上者；CIN2，3者；三阶梯结果不一致者；ECC提示宫颈管内病变者；妊娠期高度怀疑浸润癌者,Natural History of Cervical Cancer,HPV infection,CIN 1,HPV disappearance,CIN 2,3,Invasive CA,Avg.6-12mo.,Avg.6-24mo.,Avg.10-13 yrs.,HPV感染检查与宫颈癌预防,一过性感染大部分年轻女性的HPV感染是暂时的，没有长期意义。70%的感染在一年内消失，
8、90%两年消失持续性感染发展为癌前病变的重大风险，5-10%的感染妇女有发展为癌前病变、最终发展为浸润性宫颈癌的高度风险。1到2年的HPV持续感染，特别是HPV16型感染，强烈预示着在以后的几年内进展为CIN3或更严重的诊断结果（CIN3+），如HPV16型感染中20-30%在5年后发展为CIN3+未经治疗的CIN3有30%的比例在30年后进展为浸润癌，而经治疗后，仅有1%的CIN3转变为浸润癌高质量、一致性的前瞻性研究证据表明，CIN3的短期风险性远低于HPV阳性的ASCUS和LSIL转诊阴道镜（2年风险8-10%）发展的过程可能持续10-15年，为癌前病变的检测和治疗提供了大量机会HPV检
9、测能比细胞学更好的预测妇女5-15年内CIN3的进展，增加疾病检出率，增加筛查间隔,不同宫颈细胞学样本的高危型HPV感染率,来自78份多达15万例细胞学正常女性独立研究的综合分析报告显示高危型HPV的感染率细胞学异常样本中高危型别HPV感染 在不同研究中结果差异很大，一些大型研究指出,细胞学异常样本中高危型别HPV感染 在不同研究中结果差异很大，一些大型研究指出,HR HPV,HPV16和HPV18,高危型HPV（特别是同一致病型别）持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要条件流行病学调查显示几乎100%宫颈癌病例都可以检出HPVHPV16型致癌潜能最高，导致全世界范围内约55-60%的宫颈癌，H
10、PV18的致癌性次之，导致10-15%的宫颈癌，其它约10种高危亚型型别与25-35%的宫颈癌相关。HPV18导致的腺体癌、腺癌、腺鳞癌比例大于鳞状细胞癌（32%：8%）浸润性子宫颈鳞癌患者HPV16阳性者5年存活率58%HPV18阳性者5年存活率38%,宫颈癌及癌前病变筛查,子宫颈癌筛检的根本目标是降低子宫颈癌的发病率和死亡率。 最佳的筛查方案应该能够鉴别出可能发展为浸润癌的宫颈癌前体，避免过度治疗ACSACS，ASCCP，ASCP更新了宫颈癌及癌前病变筛查指南（2012）新指南建议建立与年龄关联的筛查策略，包括细胞学和高危HPV检测，合适的筛查间隔时间，筛查后随访（如筛查阳性的处理，筛查阴
11、性后的筛查周期 ），停止筛查的年龄，以及长远考虑单独使用HPV检测作为初筛方法，以及HPV16、18型免疫的女性的筛查策略。,Cyto + HR HPV联合检测,高危型HPV DNA检测可明显减少宫颈细胞学检查的假阴性结果。将细胞学和HPV检测结合可达到极高的灵敏度和高达99-100%的阴性预测值。从而延长每次筛查的间隔时间；HPV检测和宫颈细胞学检查联合筛查效率高于各自单独应用。当HPV检测结果阳性，而细胞学涂片正常，不能简单的认为HPV检测是假阳性，再次阅片时可发现5-7%的细胞学涂片异常；对ASCUS病人分层管理。ASC细胞学结果是所有分类中重复性最差的，ASC人群的浸润癌患病率很低（大
12、约0.1-0.2%），联合高危型HPV检测可减少不必要的检查和过度治疗。作为宫颈病变/宫颈癌治疗后的随访指标。CIN治疗后约10%复发，HPV检测对诊断复发具有更高的敏感性，而特异性与细胞学相似。如果治疗后复查宫颈涂片和HPV检测均阴性者，应回到常规普查中；如果HPV阳性，则应再次阴道镜检查。成功的宫颈锥切术可使HPV得以清除，术后应用HPV DNA检测可预测CIN残余或复发的可能，术后6月的HPV阳性率比细胞学异常结果更具预测价值。,最新子宫颈癌筛查指南,2011年美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜和子宫颈病理学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）共同制定了新的美国子宫颈癌筛查指南
13、2012ASCCP子宫颈癌筛查异常及癌前病变的处理指南质控细胞学诊断质量和HPV检测质控,筛查年龄21岁开始,2129岁妇女,30 65岁妇女优先方案：Cyto+HR HPV/5年可选方案：Cyto/3年经济落后区域：巴氏涂片醋酸肉眼观察,65岁妇女？,常规筛查阴性者，过去20年无CIN2+病史者应该停止筛查常规筛查阴性？ 在停止筛查前10年中有3次连续的阴性Cyto结果 或者连续2次Cyto和HR HPV双阴性者且最后一次筛查在5年内,特殊情况（1）子宫切除者,行子宫切除且无CIN2+病史者？因为阴道癌少见，所以无论年龄如何，无论是否有常规阴性筛查结果均应停止阴道癌筛查,特殊情况（2）HPV
14、疫苗接种者,HPV疫苗（ Gardasil ， Cervarix ）Gardasil（6、11、16、18），9-26岁；Cervarix（16、18）10-25岁女性；ACOG、CDC、ACS指南一致同意11-12岁女性常规注射，不推荐用于年龄超过26岁的女性。接种过的女性，仍需接受常规筛查。因为HPV疫苗并非针对所有型别HPV而且很多妇女接种时已经感染HPV，所以应该常规筛查,特殊情况（3),孕妇ASC-US？阴道镜可以推迟到产后6个月绝经后女性ASC-US？同2006年指南,Cyto + HPV DNA TEST,注：此处HPV+是指有致癌危险性HPV型别阳性。直接使用HPV分型检测试剂
15、按虚框流程进行高危型别：16,18,31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.68.73.82;中度危险型别：26,53,66,细胞学检查结果异常者或者不满意者？,Cyto阴性但缺乏EC/TZ成份者ASC-USLSILHSILASC-HAGCSCC,Cyto阴性但缺乏EC/TZ成份者？,至少10个保存完好的单个或呈簇的子宫颈管腺细胞或鳞状化生上皮细胞尽管如此，特异性和阴性预测值仍然较高2129岁者推荐常规筛查，不推荐HPV,Cyto ASC-US者 最佳方案?,宫颈细胞学检查时残余原液或初筛时同时分开收集的标本,由于HPV基因分型并不对临床处理方案产生影响，故不建议对ASC-
16、US伴HR HPV阳性者再进行HPV分型,Cyto ASC-US者 可选方案?,2124岁Cyto ASC-US者 ?,推荐1年后重复Cyto可选不推荐立即阴道镜或重复HPV,65岁者ASC-US？,即使HPV（）也不应该终止筛查,一般人群LSIL？,未行HPV或HPV(+)，推荐阴道镜,2124岁者及孕妇LSIL？,2124岁者（含孕妇）推荐12个月后复查Cyto,如ASC-H或HSIL则阴道镜孕妇（不含2124岁者）推荐阴道镜，但不宜ECC，可选择在产后6个月进行,绝经后妇女LSIL？,一般人群ASC-H和HSIL？,ASC-H者患宫颈癌风险2%，推荐阴道镜HSIL者，推荐阴道镜，也可以选
17、择LEEP,2124岁HSIL者？,不典型腺细胞？,推荐ECC+内膜诊刮， LSIL及以下者推荐12个月和24个月重复 Cyto+HPV, 如果2次共同检测均为阴性推荐 Cyto+HPV/3年,3065岁Cyto()+HPV(+)?,2. HPV DNA TEST + Cyto,注：此处HPV+是指有致癌危险性HPV型别阳性。直接使用HPV分型检测试剂按虚框流程进行高危型别：16,18,31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.68.73.82;中度危险型别：26,53,66,HPV DNA检测的临床应用,HPV检测作为宫颈癌的筛查中的一项已经被国际癌症研究署和美国的FDA所
18、认可，在预防宫颈癌或者癌前病变的作用已经被广泛认可。子宫颈癌筛查高度的阴性预测值，与细胞学检测联合可安全的将子宫颈癌筛查间隔延长至3年高危型HPV持续阳性，发展为CIN3高危人群ASCUS的分流与管理分离子宫颈癌患病高危人群，合理指导阴道镜的使用，提高诊断率，降低漏诊风险相比复查细胞学，HPV DNA检测提供了更快捷的结果，并减少过度诊断和过度治疗CIN转归的预测若CIN不伴高危型HPV感染，预示良性转归宫颈病变术后的追踪与管理用于宫颈病变术后提示病灶是否清除干净，进而减少病人焦虑宫颈病变术后有一定的复发率，通过HPV DNA检测，了解是否有复发可能术后6、12个月复查HPV检测，若结果仍为阳性，提示有残留病灶或复发可能细胞病理学质控的辅助方法辅助疫苗的临床使用,谢谢！,
