资源描述
食管癌高发区,国内:太行山区,秦岭地区,闽鄂交界区以及湖北、山东、江苏、陕西、内蒙、甘肃、新疆等。河南林县居全国之最：发病率478.87/10万,,,,,,,,,,,林县,国内:河南居全国之最
江苏、山西、河北、
福建、陕西、安徽、
湖北、山东、广东,,食物中致癌物质(亚硝胺化合物与霉变食物) 酸菜（河南林县居民喜食酸菜）、真菌 微量元素：钼、锌、铜、锰↓ 营养：高发区贫瘠、蛋白质及Vit A、B2、C↓ 遗传易感性 食管癌前病变 食管慢性炎症、贲门失弛缓症、疤痕狭窄等 不良的嗜好及饮食习惯 酒、烟、茶，粗、热、硬、快及蹲食等习惯,,病因,,,,食管的解剖分段,临床分段
颈段：入口或环状软骨下缘→胸骨柄上缘平面
胸段：分胸上、中、下三段
胸上段：胸骨柄上缘 → 气管分叉平面
胸中段：气管分叉至食管胃交接部（贲门口）全长的上半
胸下段：气管分叉至食管胃交接部（贲门口）全长的下半
胸下段包括食管腹段,,,,,,好发部位及发病率,病理类型,鳞癌（多见） 腺癌（少见）,病理分型 鳞状细胞癌（约占90%） 腺癌 腺角化癌 小细胞未分化癌,,,临床分型 髓质型 蕈伞型 溃疡型 缩窄型,,分 型,髓质型,管壁明显增厚并向腔内外扩展，使癌瘤上下端边缘呈坡状隆起。多数累及食管周径的全部或绝大部分。切面为灰白色，为致密的实体肿块,,,,蕈伞型,卵园形扁平肿块，向腔内呈蘑菇样突起。边缘与其周围的粘膜境界清楚，瘤体表面多有浅表溃疡，其底部凹凸不平,,,,,溃疡型,瘤体的粘膜面呈深陷而边缘清楚的溃疡，溃疡大小外形不一，深入肌层，阻塞程度较轻,,,,缩窄型,瘤体形成明显的环形狭窄，累及食管全部周径，较早出现阻塞,,,,,扩散和转移,1）.直接扩散
2）.淋巴转移(主要):上段癌可侵及气管旁，喉后、颈深与锁骨上淋巴结及胃贲门周围的隔下淋巴结，或沿气管、支气管等淋巴结扩展到肺门。中断可转移至食管旁、肺门、气管隆突下，心包旁淋巴结。下段多侵胃贲门旁、胃左、腹腔丛淋巴结。
3）.血行转移：发生晚，常见部位是肝脏、肺脏、骨骼、肾上腺等。,,,早期症状：不明显，无吞咽困难，可有三
感一痛
三感：1.咽下食物哽噎感
2.食物通过停滞感
3.食管内异物感
一痛：胸骨后烧灼样、针刺样或牵拉摩
擦样疼痛,,临床表现,,,典型症状（中晚期）：
进行性吞咽困难
难咽干的食物— 半流质— 水和唾液不能咽下,临床表现,外侵症状：
1.侵犯食管外组织－持续胸背痛
2.侵犯喉返神经－声音嘶哑
3.压迫颈交感神经节－Horner综合征
4.侵入主动脉－大呕血
5.侵入气管－食管气管瘘,临床表现,,,1、体格检查
早期无阳性发现
注意锁骨上淋巴结有无肿大， 肝有无肿块，有无腹水、胸水等远处转移体征
2、一般实验室检查
血常规 水电解质紊乱
3、x线检查,,体格检查及实验室检查,,4、细胞学诊断：阳性率90～95％
气囊线网法、胶囊海绵球法、细胞擦法
极度体弱、肝硬变、严重肺气肿、上消化道出血者不宜
5、食管镜
硬镜：职材大，能扩张，经济，病人较痛苦，危险性大
纤维镜：取材小，不能扩张，昂贵，病人痛苦轻，危险小
6、CT
7、腔内B超,,Ｘ线检查,早期食管癌Ｘ线表现：
①食管粘膜皱襞紊乱、粗糙或中 断
②小的充盈缺损
③局限性管壁僵硬，蠕动中断
④小龛影
中晚期食管癌Ｘ线表现： 明显的不规则狭窄和充盈缺损。,,,,,,,,,,,,鉴别诊断,早期无吞咽困难者：
①食管炎
②食管憩室
③食管静脉曲张,鉴别诊断,食管炎
相似：胸骨后刺痛或灼痛
鉴别：Ｘ线检查无粘膜紊乱断裂
食管镜检查
脱落细胞检查,鉴别诊断,食管憩室
牵引型：发生在气管分叉处
膨出型：咽部和膈上
相似：胸闷和胸骨后灼痛
鉴别：吞钡Ｘ线检查,鉴别诊断,食管静脉曲张
相似：Ｘ线有粘膜改变
鉴别：1.病史
2 .Ｘ线食管粘膜呈串珠样改变，食管蠕动良好。,鉴别诊断,中晚期有吞咽困难者：
①贲门失弛症
②食管良性狭窄
③食管良性肿瘤,鉴别诊断,贲门失弛症：
1.年轻（青壮年）、女性多见
2.病程长，间歇性吞咽困难
3.食管吞钡Ｘ线检查：可见食管下端呈光滑鸟嘴状狭窄
4.食管镜检查,鉴别诊断,食管良性狭窄
1.化学灼伤史
2.钡餐Ｘ线不规则细线状狭窄,,,食管良性肿瘤
腔内型：息肉、乳头状瘤
粘膜下型：血管瘤
壁内型：食管平滑肌瘤
1.病史长
2.钡餐Ｘ线检查：食管腔外压迫粘膜光滑 完整,,,TX：原发肿瘤不能测定
T0：无原发肿瘤的证据
Tis：原位癌
T1：肿瘤侵及粘膜固有层或粘膜下层
T2：肿瘤侵及肌层
T3：肿瘤侵及食管纤维膜
T4：肿瘤侵及邻近器官,,TNM 分期,,,Nx: 区域内淋巴结不能测定
N0：无远处转移
N1：区域淋巴结转移,,食管癌的N分级标准：,,,Mx:远处转移不能测定
M0：无远处转移
M1：有远处转移
胸上段食管癌:
M1a 颈淋巴结转移
M1b 其它远处转移
胸中段食管癌:
M1a 没有应用
M1b 非区域淋巴结发生转移，和（或）其它远处转移
胸下段食管癌:
M1a 腹腔动脉淋巴结转移
M1b 其它远处转移,,食管癌的M分级标准：,,,,食管癌TNM分期标准,,,,,早期 :手术切除仍是治愈的首选治疗
局部进展期：手术、放疗、化疗联合
是公认的治疗手段,,,食管癌的分期决定治疗手段 :,,,Ⅰ期：首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌，术后不行辅助放疗或化疗。内镜下粘膜切除仅限于粘膜癌，而粘膜下癌应该行标准食管癌切除术。,,食管癌分期治疗模式,,,,Ⅱ期：首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的T2N0M0，术后不行辅助放疗或化疗。对于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0患者，术后行辅助放疗可能提高5年生存率。对于食管鳞癌，不推荐术后化疗。对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。,,食管癌分期治疗模式,,,Ⅲ期：对于T3N1-3M0和部分T4N0-3M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，目前仍首选手术治疗，有条件的医院可以开展新辅助放化疗（含铂方案的化疗联合放射治疗）的研究，与单一手术相比，术前同步放化疗可能提高患者的总生存率。,,食管癌分期治疗模式,,,,食管癌分期治疗模式,Ⅳ期：以姑息治疗为主要手段，能直接化疗者；首选化疗，治疗目的为延长生命，提高生活质量。
姑息治疗主要包括内镜治疗（包括食管扩张、食管支架等治疗）和止痛对症治疗。,,,手术适应证：
Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期食管癌。
食管癌放疗后复发，无远处转移，一般情况能耐受手术者。
手术禁忌证：
诊断明确的Ⅳ期、部分Ⅲ期（侵及主动脉及气管的T4病变）食管癌患者。
心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者。,,手术治疗,,,食管癌放疗包括根治性放疗、同步放化疗、姑息性放疗、术前和术后放疗等。
主要适用于手术难度大的上段食管癌和不能切除的中、下段食管癌。上段食管癌放疗效果不亚于手术，故放疗作为首选。
同步放化疗时剂量为50~50.4Gy（1.8~2Gy/天）。单纯放疗国内习惯使用剂量为60-70Gy/6-7周。,,放射疗法,新辅助放化疗 Preoperative chemoradiotherapy for esophageal cancer（PCRT）,近年来，为了提高食管癌的疗效，人们进行了多种治疗模式的探索，食管癌术前同步化放疗加手术目前逐渐成为人们关注的治疗模式之一,PCRT常用化疗方案,常用5FU和DDP联合方案
方法如下 ：
5FU 1g/m2. civ d1-4
DDP 60-80mg/m2. d1
21天重复,随机对照术前化疗对单独手术（N=802例）,化疗组 单独手术组
——————————————————————
方法 DDP 80mg/m2 ivgg d1
5FU 1g civ d1-4
21d, 2cycle
镜下完全切除率 60% 54%
CR 4% 0%
手术并发症 41% 42%
中位生存期 16.8m 13.3m
2年生存 43% 34%,随机对照术前放化疗对术前化疗（N=40例）,放化疗组 N=17 化疗组N=23
——————— ———————
病理CR率 17.6% 0%
住院死亡率 0 4.3%（1）
1年生存率 80.2% 56.5%
3年生存率 53.5% 30.4%,随机对照术前放化疗对单独手术（N=100例）,单独手术组 放化疗组
______________ _____________
中位生存期 17.6m 16.9m
3年生存率 16% 30%（P=0.15）,,,分为姑息性化疗、新辅助化疗（术前）、辅助化疗（术后）。
原则：
必须掌握临床适应证。
必须强调治疗方案的规范化和个体化。,,化学治疗,食管癌化疗的适应症,,晚期食管癌的化疗,食管癌在我国死亡率高，预后较差，总5年生存率20%左右，70%-80%的患者在就诊时已属晚期，中位生存期4-8个月。故对这些患者多采用姑息性治疗。,铂类：,1.顺铂为已成为食管癌联合化疗的基础用药，作为单药，其有效率在20-24%，目前多被采用的给药方法为DDP60-80mg/m2，d1, DDP20-30mg/m2，d1-5。
2.卡铂用于食管癌的研究不多，主要是其单药有效 率低，报道为6%左右，因此不用于治疗食管癌。
3.三代铂目前有用于食管癌的研究，Khushalani 2002年将乐沙啶联合5FU和放疗38例病人，病理CR38%，毒性可耐受。,,,,铂类抗肿瘤药物代表,,,,顺铂
（第一代）,卡铂
（第二代）,奥沙利铂
（第三代）,1986年上市,1996年上市,1978年上市,,顺铂 Cisplatin,PDD，DDP,,1 铂的金属络合物，作用似烷化剂,2 主要作用靶点为DNA,作用于DNA链间及链内交链，形成DDP～DNA复合物,干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。,3 属周期非特异性药,卡铂 Carboplatin
肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性成剂量依赖性。
奥沙利铂（乐沙定, 草酸铂）
与顺铂和卡铂无交叉耐药
与大多数药物具有附加或协同细胞毒作用
萘达铂 肾毒性、胃肠道反应及骨髓抑制均较DDP轻,,5FU：,随着食管腺癌的发病增加，其在食管癌中的应用越来越广泛，特别是其有较好的放疗增敏作用，与DDP联合渐渐成为新辅助放化疗的基础用药，其作用不可忽视。,,5－Fu,抗代谢药
2. 在体内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷
抑制胸腺嘧啶核甙合成酶，影响DNA的生物合成
3、能掺入RNA中干扰蛋白质合成
4. 对有氧和乏氧细胞有相同的杀伤作用,,特点：吸收后在体内逐渐变为氟尿嘧啶而起作用
其作用机理与氟尿嘧啶相同，
在体内能干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质的合成
其毒性只有氟尿嘧啶的1/4～1/7
化疗指数为氟尿嘧啶的2倍
血液中半衰期为5h
用药量，一般500－1000mg/day
慢性毒性试验中未见到严重的骨髓抑制，对免疫的影响较为轻微。,,新一代 替加氟 Tegafur Injection,由于最后催化后形成5-Fu的胸苷磷酸化酶在瘤组织中的浓度为正常组织中的4倍，口服后瘤组织中的5-Fu浓度是静脉给予相同剂量的127倍。
Van meerten等应用OXA 130mg/m2,d1+CAP 1000mg/m2,bid,po,d1-14,q21治疗晚期食管癌51例，MST 8个月，1年生存率26%，III度中性粒细胞减少1例，比以DDP为基础的方案毒性低，患者生活质量较高。,,,卡培他滨(Caoecitabine)希罗达,紫杉类醇药物(taxanes) 泰素、紫素、特素、紫脘素，Paclitaxel, Taxol, PTX,紫杉醇显示出了良好的单药疗效18%，其与5FU和DDP联合治疗食管癌，无论是术前化疗、放化疗，还是晚期食管癌姑息化疗，都是大家较公认的疗效好的方案，并且毒性反应可耐受。,机制,使微管不可逆的聚集－－－干扰细胞的有丝分裂,机制：是微管解聚抑制剂，其作用于微管/微管蛋白系统，通过促进微管双聚体装配成微管，且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。
特点：稳定微管的作用比紫杉醇强2倍,多西紫杉醇,泰索帝、多西他赛、Docetaxel/TXT,伊立替康,CPT-11为半合成水溶性喜树碱衍生物，是拓扑异构酶I抑制物，单药治疗食管癌有效率为14%-22.2%。Lee等对未化疗过的转移性食管鳞癌患者用CPT-11 65mg/m2,d1,8+DDP30mg/m2d1,8,q21d,32例可评价疗效，PR为31.3%，MST9.6个月，1年生存率27.4%,III/IV度中性粒细胞减少占50%, 有效率高，毒副反应较轻。,吉西他滨,吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似
物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。,吉西他滨,对初治36例晚期不可切除或转移性食管鳞癌或腺癌先采用DDP50mg/m2，d1，8+GEM 800mg/m2 d2,9,16,q28d。34例可评价疗效，CR2例，PR12例，MST9.8个月，III度以上毒性反应为白细胞减少（75%）,血小板减少（67%）,长春瑞宾（NVB）,较新的植物碱类药物，单药有效率>20%，联合用药显示出了较好的疗效，近年来临床常用来一线治疗食管癌。Conroy等应用NVB 25mg/m2,d1,8,DDP 100mg/m2,d1,q21d治疗晚期转移性食管鳞癌71例，RR33.8%,PFS3.6个月，MST 6.8个月，43%和25%的患者出现中度或明显生活质量提高，主要毒副作用为中性粒细胞减少。,替吉奥（s-1）,替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，Iwase等采用每日口服S-1 80mg/m2/d,d1-14和DDP70mg/m2,CIV48h,d8,9治疗1例晚期食管癌，治疗前CEA 27060ug/l。5周治疗后内镜检查证实原发肿瘤消失， CEA 710ug/l。,联合化疗的应用 1.1 PTX+DDP,例数 方案 有效率 CR PR SD MST（月） 生存率（1年、2年）
_____________________________________
Paclitaxel（紫杉醇）
38 PTX 90mg/m2 d1 41% 1 12 9 7 28.1% 7.1%
DDP 50mg/m2 d1
21d
III、IV度中性粒细胞减少和贫血发生率分别为19%和5%,1.2 PTX+DDP+5-FU,例数 方案 CR PR SD PD PFS（月） OS
___________________________________
41 PTX 35mg/m2 d1,4，8,11 3 13 13 12 6.3 8.9
DDP 20mg/m2 d2，5，9，12
CF 300mg/m2
5-Fu 2000mg/m2
q21d
III/IV度中性粒细胞减少发生率37.8%，腹泻发生率14.2%，1例死于真菌感染。PTX+DDP方案加入5-FU后疗效较好，毒性反应较PTX+DDP增加,1.3 PTX+NDP,例数 方案 CR PR OS（月） 生存率（1年、2年）__________________________________
48 PTX 175mg/m2 d1 2 18 11.5 43.8%、 10.4%
NDP 80mg/m2 d1
q21d
毒副反应较可耐受，可作为晚期食管癌的一线治疗方案。,1.4 PTX+IFO+DDP,例数 方案 CR PR SD PD PFS（月） MST
___________________________________
32 PTX 35mg/m2 d1 5 7 10 10 7 13
IFO 1.3g/m2 d1-3
DDP 75mg/m2 d1-2
q21d
主要毒副作用为中性粒细胞减少，该方案使用方便，耐受性好，安全有效，可作为转移性食管癌的一线治疗。,1.5 TXT+DDP,例数 方案 CR PR SD PD TTP（月） MST
___________________________________
37 TXT 50mg/m2 4 13 11 10 3 11.5
DDP 70mg/m2 d1,15
q28d,1.6 TXT+NDP,对含顺铂方案治疗后复发或难治的食管鳞癌20例患者用TXT 60mg/m2,NDP 80mg/m2，q21d,CR1例，临床获益率（CR+PR+SD）为80%,mPFS182天，该方案可以作为含顺铂方案治疗后耐药或复发难治的食管鳞癌的二线治疗方案。,1.7TXT+CAP,Lorenzen等应用TXT 75mg/m2 d1+CAP 1000mg/m2，bid，po，d1-14，q21d治疗晚期转移性食管癌24例，其中一线治疗16例，RR46%，二线治疗8例，RR25%,mTTP6.1个月，MST 15.8个月，主要副反应为中性粒细胞减少和手足综合症。,1.8 TXT+NVB,Airoldi等应用TXT 80mg/m2，d1+NVB 20mg/m2，d1,8，q21d治疗化放疗失败或手术联合模式治疗后复发转移晚期食管癌20例，其中CR3例，PR9例，平均缓解时间为7个月，MST 10.5个月，81%的患者吞咽困难症状改善，主要毒副反应为中性粒细胞减少，毒性短暂可且控制。,,靶向治疗,靶向治疗,尼妥珠单抗（泰欣生）,泰欣生,推荐II期临床试验的剂量为100mg/次-200mg/次,泰欣生,泰欣生,泰欣生,一种特异性人表皮生长因子受体的抗肿瘤单抗药物,I期临床试验表明其不良反应轻微是一种比较安全的生物制剂,泰欣生联合放化疗治疗不可切除食管癌： II期临床试验 中期分析 IIC RD-EC 75,2011年CSCO年会,,,大于18岁；
病理学确认为鳞癌 ；
未接受过抗癌治疗；
生存期大于6个月；
ECOG0-2；可测量病灶
（CT、回声、X线）,IIC RD-EC 75疗效,2011年CSCO年会 厦门,,,,,,IIC RD-EC 75疗效,2011年CSCO年会 厦门,,,,,靶向治疗：
泰欣生：200mg/每周一次（ h-R3 200mg + 生理盐水250ml，静脉点滴不少于60分钟，从放疗第一天开始）
疗程：5～6周,结果,2011年CSCO年会 厦门,,,,,,,消化道反应,,,,,不良事件,食管炎,骨髓抑制,皮肤反应,6(14.3%),2(4.8%),1(2.4%),0,III级毒副反应发生率21.4%，无IV级毒副反应,结果,2011年CSCO年会 厦门,,,,,,完成5次以上泰欣生患者共37例（88.1%）,结果,9例CR中8例在疗后6个月达CR，1例是7个月,结果,1年,2年总生存54.8和36.8%，1年，2年无进展生存为39.4%、33.3%，中位生存时间14个月,小结,1. 食管癌在放疗基础上加用泰欣生，患者的耐受性较好。未观察到4级毒副反应，3级毒副反应发生率为21.4%
2. 1年和2年OS、PFS分别为54.8%、39.4%和36.8%、33.3%
3. 足剂量足疗程使用泰欣生，可提高生存率,影响食管癌的预后因素,1.脉管癌栓与淋巴结转移
脉管癌栓和淋巴结转移是影响食管癌生存期的重要因素。如果淋巴管内有脉管癌栓形成，癌栓将停留在淋巴结内，导致淋巴结发生转移。因此，淋巴结转移数目越多，脉管癌栓的发生率也越高，预后差。,2.病理分化及临床分期
病理的分化程度与生存期密切相关，有资料显示，按高、中、低分化不同，其十年生存率分别为38.8%、17.86%、8.96%。
3.肿瘤的多药耐药,,4.基因突变与癌,近年来、基因突变与肿瘤发生二者之间的关系越来越广泛的被引起重视，癌基因的激活和抑癌基因的失活，干扰了细胞的正常生物学行为，导致细胞恶性增殖。其中P53基因的突变与肿瘤发生关系密切，在食管癌中，P53基因的的突变发生率高达80%。,
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