乳腺癌内科治疗进展.ppt

乳腺癌内科治疗进展,乳腺癌,全世界（1998年） 新病例：780,000 死亡例数：340,000 死亡率： 1930-1990年：稳定 90年代：降低,乳腺癌患者死亡率降低原因,早诊早治 乳腺癌综合治疗的进步，包括辅助化疗的进步,乳腺癌辅助化疗,术后辅助化疗 术前辅助化疗（新辅助化疗）,哪些病人需要行术后辅助化疗？,不同年龄乳腺癌患者的化疗疗效,年减少率 年龄（岁） 复发（％） 死亡（％） <40 37±7 27±8 40-49 34±5 27±5 50-59 22±4 14±4 60-69 18±4 8±4 ≥70 资料不足 资料不足 P值 .00003 .00007,激素受体状况与辅助化疗疗效 (EBCTCG. Lancet,1998, 351:1451-1467),年减少率 ER－ ER不明 ER＋ (%) (%) (%) 年龄＜50 复发 40±7 30±6 33±8 死亡 35±9 23±6 20±10 年龄＞50 复发 30±5 18±4 18±4 死亡 17±6 11±5 9±5,淋巴结状态与辅助治疗（NSABP B16),NSABP－16（1296例）：比较腋淋巴结＋，ER＋患者术后单用TAM与TAM＋化疗的疗效 1、随机分组：①单用TAM；②AC＋TAM； ③PAF＋TAM 2、结果：化疗＋TAM组患者DFS显著高于单 用TAM组,淋巴结状态与辅助治疗（NSABP－20）,NSABP－20：比较腋淋巴结（－）、 ER（＋）患者术后单用TAM和TAM＋化疗的疗效（2363例） 1、随机分组：①单用TAM；②MF＋TAM；③ CMF＋TAM 2、结果：MFT和CMFT的疗效（OS与DFS） 优于TAM，其中在49岁以下的患者中疗效 最为显著,腋窝淋巴结阴性患者术后辅助化疗指征,乳腺肿块直径大于1.0cm ER阴性 浸润性小叶癌 组织学分级为Ⅲ级 Her－2／neu阳性 肿瘤S期细胞比例显著增高 脉管瘤栓,哪些患者需要术后辅助治疗？,对淋巴结阳性及具有高危复发转移因素的淋巴结阴性患者应给与辅助治疗 对受体阳性的患者应给与TAM治疗,最佳治疗方案是什么？,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究 方案 结果 NSABP 15-B CMF×6, CA×4 CA=CMF NCI of Canada CEF×6, CMF×6 CEF优于CMF SWOG CAF ×6, CMF×6 CAF优于CMF,含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案？,泰素用于乳腺癌辅助治疗效果,2年DFS 2年OS 泰素×4周期 90％ 97％ ↗ AC×4周期 ↘观察 86％ 95％ Henderson IC, et al. Pro ASCO, 1998, 17:101a,比较紫杉类和非紫杉类方案的随机临床试验(一),试验组 例数 已报道结果 紫杉醇 CALGB 9344 3,170 Yes MD. Anderson 524 Yes NSABP B28 3,066 Yes ECTO 1,250 No MIG-5 1,000 No MA.21 1,500 No 合计 10,510 n=6,754,比较紫杉类和非紫杉类药方案的随机临床试验(二),试验组 例数 已报道结果 泰索帝 NSABP B-27 3,000 No ECOG 2,500 No FNCLCC 2,000 No TAT316 1,200 No BIG 2-98 2,800 No ANGLO CELTIC Ⅱ 750 No GEICAM 9805 1,054 No ICCG C/14-96 800 No 合计 14,104 n=0,比较含泰索帝与不含泰索帝方案的疗效（1）（BCIRG 001）,入组条件：淋巴结阳性乳腺癌（T1－3N1M0） 研究时间：1997年6月至1999年6月 例数：1491例 随机分组：①TAC方案（泰索帝＋阿霉素＋环磷酰胺）745例；②FAC方案（氟尿嘧啶＋阿霉素＋环磷酰胺）746例,比较含泰索帝与不含泰索帝方案的疗效（2）（BCIRG 001）,TAC组 FAC组 P值 3年无病生存率(DFS) 82％ 74％ 0.0011 3年总生存率(OS) 92％ 87％ 0.11 淋巴结1～3枚DFS 90％ 79％ 0.0002 淋巴结1～3枚OS 96％ 89％ 0.006 淋巴结＞3枚DFS 69％ 67％ 0.33 淋巴结＞3枚OS 86％ 84％ 0.75,紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用,对淋巴结阴性病人，加用紫杉醇不能增加疗效 对高危乳腺癌，特别是ER－且有淋巴结转移的病人，可考虑使用含紫杉醇的联合方案。 依据BCIRG 001初步试验结果，对腋窝淋巴结转移1～3枚的患者，TAC方案显著优于FAC方案，能显著提高患者的DFS和OS。,化疗与他莫昔芬的给药顺序？,确定化疗内分泌治疗顺序的临床试验 （SWOG Breast Cancer Intergroup Trial 0100） 1、 单用TAM：361例2、CAF＋TAM同时给药组：550例3、CAF与TAM序贯给药组：566例 结果：单用、同时、序贯组病人8年无病生存率分别为55％、62％、67％；总生存率分别为67％、71％73％。（徐兵河. 中国医学论坛报，2002年，28（28）：41版）,结论,序惯应用化疗和他莫昔芬优于同时给药,芳香化酶抑制剂能否用于术后辅助治疗？,结论,初步结果表明，芳香化酶抑制剂可用于乳腺癌术后辅助治疗，其疗效优于他莫昔芬，且副作用发生率较低,辅助治疗时间多长为好?,确定辅助化疗时间的关键性临床试验,研究方案 结果 Milan:CMF对观察 CMF更好 Milan:CMF×12对CMF×6 疗效相等,确定他莫昔芬给药时间的临床试验（荟萃分析）(EBCTCG，Fisher et al, Jordan et al, Cummings et al. Maenpaa et al, Baum et al),————————————————————— 治疗比较 风险降低比例 ————————— 复发率 死亡率 ————————————————————— TAM＋化疗比化疗 TAM 1年 12±5 7±5 TAM 2年 22±4 16±4 TAM 5年 52±8 47±9 —————————————————————,新辅助化疗（术前化疗）的疗效及地位？,术前化疗(NSABP B-18)（一）,研究期限:1988-1993 随机分组（1）AC×4→手术（760例） （2）手术→AC×4（763例） ≥50岁的病人在化疗后口服TAM5年 保乳手术病人加放疗,术前化疗（NSABP B-18）(二),近期疗效：CR36％，PR44%, SD17%, PD3%；有效率80％。 远期结果：随访5年，两组DFS，总生存率无显著差异。但临床和病理CR与预后相关。临床CR、PR、SD病人5年DFS分别为76％、64％与60％（P=0.001）。,术前化疗的地位及未来的研究方向,地位：1、其疗效与术后化疗相当，特别适合那些想保留乳房而肿块又较大的病人； 2、临床和病理反应不仅可作为预测疗效指标，而且可指导进一步的局部和全身治疗。 未来研究：1、引入新的化疗药物进一步提高CR率；2、在标准术前化疗方案(如AC)之外，再在术前或术后加用泰索帝等药物，看是否能进一步提高疗效；3、通过肿瘤标记物（如Her-2／neu)预测疗效。,乳腺癌辅助治疗共识（1）,对淋巴结阳性的患者，应给予手术后辅助化疗 对淋巴结阴性的患者，应选择有高危复发因素者进行辅助治疗 化疗对绝经前、后患者均能降低死亡率 对ER阳性的患者，在化疗的基础上，加服TAM能进一步提高生存率；化疗与TAM序贯给药优于同时给药 TAM疗效只与ER相关，而与患者年龄、月经状况、淋巴结是否转移无关,乳腺癌辅助治疗共识（2）,含蒽环类药方案优于非蒽环类方案 含紫杉醇方案对ER阴性等高危乳癌可能优于不含紫杉醇方案；含泰索帝方案对1～3枚淋巴结转移的乳腺癌优于不含泰索帝方案。 化疗周期一般应给6个，延长化疗时间不能进一步提高疗效；TAM服药时间以5年为佳。 术前化疗能提高Ⅲ期乳癌患者的生存率。,晚期乳腺癌的内科治疗进展,乳腺癌,术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移,首次复发部位,部位 百分比 中位生存期 骨 30％ >2年 肺 20％ 1.5~2年 胸膜 10％ 约1年 肝 10％ 6个月 局部 5％～30％ >2年 脑 少见 3～4个月,晚期乳腺癌的化学治疗,晚期乳腺癌化疗适应证,病变发展迅速 内脏转移，如肝、肺广泛转移 无病生存期（DFS）＜2年 既往内分泌治疗无效 ER和PR阴性,晚期乳腺癌的化疗,PR（CR) 缓解期 1960’s 非蒽环类药单药化疗 20～40％ （0） 5～7个月 1970’s 非蒽环类药联合化疗 50％ （10％） 8～10个月 70’末 蒽环类药单药化疗 30～50％ （10％） 8～10个月 1980’s 含蒽环类药联合化疗 50～70％ （10～15％） 8～12个月 1990’s 紫杉类联合方案， 60％～80％ 化疗＋生物治疗 （15％） 10～13个月,乳腺癌治疗新药,紫杉类药 紫杉醇 多西紫杉醇 口服氟嘧啶类 希罗达 UFT S1 抗代谢 Gemcitabine Raltitrexed MTA,单克隆抗体 Herceptin 长春花植物碱 去甲长春花碱 激素 来曲唑 瑞宁得 依西美坦,化疗新药的疗效,—————————————————————— 药物 作用机制 有效率（％） —————————————————————— 紫杉醇 抑制微管解聚 21～56 泰索帝 同上 24～68 希罗达 肿瘤内活化 20～24 Tomudex TS 26 MTA DHFR, TS, GARFT 一线:31;二线22 Gemsa DNA 14～46 NVB 抑制微管聚合 16～50 ——————————————————————,晚期乳腺癌的联合化疗,有效率:45%~80%，CR 5％～10％ 中位缓解期：5～13个月 中位生存期：15～33个月,最近化疗进展,蒽环类耐药性乳腺癌的治疗 每周方案 口服化疗 化疗＋生物治疗,蒽环类耐药性乳腺癌的治疗,蒽环类耐药性乳腺癌的联合化疗,_____________________________________ 作者 方案 有效率(％) ————————————————————————————————— Kroger N, et al PTX+大剂量5-FU 24h持续静滴 58 TXT+DDP 46 Spielmann M, et al TXT 80mg/m2, DDP 80mg/m2, d1×21 36(12/33) Fountzilas G, et al TXT 75mg/m2, d1; Gemsa 1g/m2, d1,8 36(14/39) Vassilomanolakis DDP 75mg/m2, d1; NVB 25mg/m2, d1,8 49(26/53) Fried G, et al DDP 50mg/m2,d1;Vp-1650mg/m2,po,d1-17 46(12/26) —————————————————————————————————,蒽环类耐药性乳腺癌的治疗（小结）,蒽环类药物（阿霉素和表阿霉素）为主方案仍是治疗晚期乳腺的首选一线方案 含紫杉类药的联合化疗方案是治疗蒽环类耐药性乳腺癌的有效方案 最近研究表明，希罗达、健择、去甲长春花碱等对耐药性乳腺癌亦有效,每周给药方案,紫杉类药每周给药法原理,骨髓抑制轻 使紫杉类药的剂量密度更加合理 多次给药有抗血管生存作用,紫杉类药每周方案治疗转移性乳腺癌,————————————————————————————— 研究者 转移后治疗 每周剂量(mg/m2) 有效率 ————————————————————————————— 紫杉醇 Seidman等 1－3线 80－100 53％ Fornier等 1－4线 90 44％ Perez等 1－4线 80 23％ 1线 80 33％ Breier等 ＞线 80 39％ 泰索帝 Burstein等 1－2线 40 41％ Climent等 ＞1线 35 36％ Piccart等 2线 50 34％ Löffler等 1－2线 30－45 50％ Jackisch等 1－3线 35 29％ Stemmler等 0－4线 35 34％ ——————————————————————————————,口服化疗,5´-DFCR = 5´脱氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,小肠,肝脏,希罗达,5´-DFCR,5´-DFUR,CyD,5´-DFCR,5´-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,肿瘤血管生成因子 (TP),CyD,CE,希罗达 作用机制图,肿瘤移植物内TP活性的上调,0 5 10 15 20,mg/kg) 对照 紫杉醇 100 多西紫杉醇 15 长春新碱 1.5 长春花碱 3 长春地辛 5 丝裂霉素C 5 阿霉素 7.5 顺铂 10 对照 氨甲喋呤 50 环磷酰胺 200,TP 活性 （unit/mg 蛋白）,吉西它滨和长春瑞宾对TP活性也有上调作用,Ishitsuka H. Invest New Drugs 2000;18:343–54,化疗联合生物治疗,Her-2/neu,Her-2/neu（C-erbB2）是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。 大约25～30%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的过度表达。 Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，并对某些化疗药物耐药。,Herceptin,Herceptin是一种抗原癌基因表达产物Her-2／neu受体的人源化单克隆抗体。 Herceptin对Her2过度表达的肿瘤细胞能显著下调Her2受体的表达，逆转细胞的恶性表型，抑制Her2过度表达的乳腺癌细胞生长。,Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗效,————————————————————— HO649g HO551g HO650 （关键试验） （Ⅱ期） （关键试验） _____________________________________________ n(intent-to-treat) 222 46 114 #CR 8 1 7 #PR 26 4 23 有效率 15％ 11％ 26％ 中位缓解期（月） 9.1 6.6 18.8 中位生存期（月） 13 14 24.4 ______________________________________________,与Herceptin相互作用的药物（D. Slamon),协同作用：铂类、泰索帝、去甲长春花碱、环磷酰胺、足叶乙甙、塞替哌、脂质体阿霉素 相加作用：阿霉素／表阿霉素、紫杉醇、健择、氨甲喋呤、长春花碱 拮抗作用：5-FU、希罗达,晚期乳腺癌应用化疗Herceptin的结果（Slamon et al. Proc Am Soc Clin Oncol, 1998),结论,由于新药的不断问世以及合理使用新的化疗方案，化疗疗效不断提高。 晚期患者的生存期延长，生活质量改善，部分病人能够长期生存。,晚期乳腺癌的内分泌治疗,内分泌治疗与化学治疗,内分泌 改变肿瘤的内环境来抑制其生长 对正常细胞影响小，副作用小 2～8周起效，缓解期长 不需要升白、止吐等支持治疗 治疗费用较低,化疗 阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞 对正常细胞有杀伤，副作用大 1～2周起效，缓解期短 常需要升白、止吐等支持治疗 治疗费用一般较高,晚期乳腺癌内分泌治疗历史,1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移 1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌 1966年 Jensen发现ER 1977年 FDA批准TAM上市 1981年 AG用于治疗乳癌 1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌 1992年 兰他隆上市 1995年 瑞宁得上市,晚期乳腺癌内分泌治疗适应证,患者年龄＞35岁 无病生存期（DFS) ＞2年 骨和软组织转移；无症状的内脏转移 ER和／或PR阳性,乳腺癌内分泌治疗方法,雄激素 孕激素 抗雌激素 芳香化酶抑制剂 黄体生存素释放激素类似物(LH－RH类似物),卵巢去势 肾上腺切除 垂体切除,内分泌治疗常用药物,雌激素 乙烯雌酚 孕激素 甲地孕酮，甲孕酮 抗雌激素 他莫昔芬，托瑞米芬（法乐通）， 曲洛昔芬，Raloxifene 芳香化酶抑制剂 氨鲁米特，兰他隆，瑞宁得，依西 美坦，来曲唑，Atamestane，Vorozole 黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林， 曲普瑞林 雄激素类 丙酸睾丸酮,晚期乳腺癌的内分泌治疗,月经状况 治疗药物 绝经前 醋酸性瑞林(Goserelin acetate, zoladex), 醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate） 绝经后 氨鲁米特，瑞宁得(Anastrozole, Arimidex)，来曲唑( Letrozole) 福美坦(Fomestane） 各种年龄 他莫昔芬，孕激素,受体状态与内分泌治疗疗效,受体状态 有效率（％） ER＋，PR＋ 60～70 ER＋，PR－ 30～40 ER－，PR＋ 30～40 ER－，PR－ ＜10 受体状态不明 20～35,LH－RH类似物与卵巢切除的比较,戈舍瑞林 戈舍瑞林＋TAM 戈舍瑞林 卵巢切除 有效率 29.7% 38.8% 31% 27% 中位缓解期 5.4月 8.7月 6.0月 4.0月 中位生存期 30月 34月 37月 33月,芳香化酶抑制剂,第一代 氨鲁米特（氨基导眠能，AG） 第二代 福美坦（兰他隆） 第二代 来曲唑，瑞宁得，依西美坦,TAM 治疗失败病人选用芳香化酶抑制剂和甲地孕酮的比较试验,芳香化酶抑制剂比甲地孕酮 Exemestane 瑞宁得1mg 来曲唑 Vorozole 25mg (汇集资料) 2.5mg 2.5mg 病例数 366比403 263比253 174比189 255比227 有效率% 15.0比12.4 12.5比12.2 23.6比16.4＊ 9.7比6.8 受益率% 37.4比34.6 42.2比40.3 34.5比31.7 21.4比23.9 中位生存,月 NR比28.4＊ 26.7比22.5＊ 23.3比21.5 26.3比28.8 中位TTP,月 4.7比3.8＊ 4.8比4.6 5.6比5.5 2.6比3.3 中位TTF,月 3.8比3.6＊ 未报道 5.1比3.9＊ 未报道 ＊显著性差异 受益率：CR+PR+SD≥24周,内分泌治疗的未来发展,发现新的内分泌药物 1、选择性雌激素受体拮抗剂（SERM) 2、高选择性芳香化酶抑制剂（AI) 3、生长激素释放抑制因子类似物 内分泌药物之间或内分泌与其他抗癌药物联合使用 内分泌治疗与生物治疗的联合使用 扩大现有使用范围 1、乳腺癌的化学预防 2、乳腺癌的新辅助化疗 3、新的内分泌药物用于辅助治疗 研究内分泌药物的机制并预防和逆转耐药,晚期乳腺癌内科治疗共识,晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质量，延长高质量的生存期。 化疗与内分泌治疗是治疗晚期乳腺癌的两种同用有效地治疗方法，但分别有各自的适应证 对Her-2／neu阳性的患者，化疗联合生物治疗能显著提高疗效 通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期，部分患者甚至能够长期生存。,,致谢！,