1、人狂犬病暴露后的预防研究现状狂犬病是人类至今尚未征服的疾病之一，其病死率几乎达 100%1。狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定健康的狂犬病宿主动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或者破损皮肤处，或者开放性伤口、粘膜接触可能感染狂犬病病毒的动物唾液或者组织2。狂犬病暴露后，狂犬病病毒伤口肌肉组织进行小量增殖（时间一般为 24h6d）然后通过神经末梢并沿神经组织逐级传递到中枢神经系统进行大量复制，再随周围神经进入多个器官引发症状3。世界卫生组织（WHO）认为暴露后及时、科学和彻底的处置能够避免狂犬病的发生4，但每年死于狂犬病的患者仍在5.5 万人以上5。主要集中在亚洲国家，其中中国狂犬病发病率仅次于印
2、度，位居世界第 26。WHO 把暴露划分为三个级别，并推荐分别采取相应的预防处置措施，如果使用质量可靠的疫苗并规范遵循推荐的处置程序，暴露后预防的有效率近乎 100%7，8，包括对伤口进行局部处理、接种狂犬疫苗和按医嘱注射被动免疫制剂三个方面，现综述如下。 1 伤口处理 伤口处理可以清除感染部位的部分狂犬病病毒、杂菌，阻止其侵入神经系统，因此暴露后的伤口处理应尽快进行：WHO 推荐2用 20%肥皂水（或弱碱性洗涤剂）和一定冲力的自来水交替冲洗、擦洗伤口至少15min 以上，冲洗后用含碘液或消毒剂反复涂擦，如未伤及大血管，尽量不要缝合和包扎伤口，以便于排血引流，并酌情使用抗破伤风抗毒素和抗生素以
3、控制其他病原微生物感染9。暴露后伤口的处置简单廉价而又高效，应该大力宣传提倡10，尤其对于那些无法得到或无法及时得到狂犬病免疫制剂的公众来说，及时彻底的伤口处理更应该予以重视。 2 疫苗接种 狂犬病疫苗发展至今已经有了 120 多年的历史，自巴斯德首次制成狂犬病弱毒疫苗以来，世界各国不断完善并研制出了更加安全有效的人用/兽用狂犬病疫苗。目前纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗（PVRV）是全世界范围使用最广的疫苗11。WHO 认为疫苗接种后产生的血清中和抗体水平须达到 0.5IU/ml 以上才被认为能产生有效的保护12。目前 WHO 推荐使用的接种方法分肌内注射和皮内注射两种：肌内注射已成熟应用，现
4、有三种方案：5 剂 Essen 方案，4 剂 Zagreb 方案和简化的 4 剂方案。大部分欧美国家及中国批准使用的是 5 剂 Essen 方案和 4 剂 Zagreb 方案。皮内注射现有三种方案：2 部位皮内接种方案，8 部位皮内接种方案和 4 部位皮内接种方案。因可降低疫苗使用剂量和费用，在亚太国家如泰国和斯里兰卡等已成为狂犬病疫苗接种的常规程序10。 2.1 肌内接种 2.1.1 5 剂 Essen 方案 人二倍体细胞疫苗（HDCV）于 1973 年上市后，WHO 所推荐的接种程序为 6 剂 Essen 方案：于伤后当天d0、d3、d7、d14、d28、d90 各肌内注射一个剂量的疫苗。
5、1984 年，WHO推荐使用 HDCV、纯化的 Vero 细胞狂犬病疫苗（PVRV）和纯化鸡胚细胞狂犬病疫苗（PCEVC）采用 5 剂 Essen 方案，省去 d90 的第 6 剂简化为 5 剂Essen 方案13。这一方案具有较好安全性和免疫原性及较少的不良反应率被 WHO 所推荐，但仍需要 56 次的就诊次数和 56 剂的疫苗费用使部分患者依从性不能达到 100%，影响了其在发展中国家的推广和应用14。2.1.2 4 剂 Zagreb 方案 Zagreb 方案又被称为 2-1-1 方案，d0 在左右两侧上臂三角肌区各接种一剂，d7 和 d21 在上臂三角肌区各接种一剂。Zagreb 方案具
6、有良好的免疫原性和安全性：与 Essen 方案相似的免疫应答，并能更迅速给患者提供足够的抗体保护，在接种后 d7，部分患者体内开始产生抗体，d14 所有患者的血清抗体滴度均0.5IU/ml，即达到了WHO 要求的抗体滴度；成人患者使用耐受性良好，仅有少部分出现注射部位的轻度疼痛和能够自行消退的局部症状，未发生其他不良反应。而且它减少了患者 2 次就诊次数和 1 个剂量的疫苗，比 Essen 案更加方便和经济。在大部分欧洲国家已批准应用 10 年以上，未见疫苗免疫失败的案例14。 2.1.3 简化的 4 剂方案 美国免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国CDC2009 年推荐的新的简化 4 剂肌注
7、方案16，这一方案用于身体健康，免疫功能健全并使用了高质量 RIG 的暴露者，在 d0、d3、d7、d14 各肌注 1 剂疫苗，全程仅需要 2w 时间。由于这一方案的不良反应局部和全身不良反应少，疗程比其他方案都短，在 2010 年受 WHO 推荐使用。有文献17报道 D21-30 极少部分患者抗体水平低于 WHO 要求的0.5IU/ml，所以应用此方案的前提是这些 III 级和 II 级暴露者可以获得伤口处理并注射 RIG 和 WHO 认可的狂犬病疫苗18。 2.2 皮内接种 2.2.1 8 部位皮内接种方案 为了进一步减少疫苗使用剂量和患者就诊次数，20 世纪 80 年代进行了大量的皮内接
8、种试验，所得的最佳方案是8 部位皮内接种方案：d0 在两侧上臂、两侧肩胛上区、两侧下腹部和两侧大腿前外侧共 8 个部位进行皮内接种各 0.1ml；d7 在两侧上臂及两侧大腿外侧 4 个部位接种各 0.1ml；d28，d90 在一侧上臂各接种 1 个部位。这一方案在 1997 年被 WHO 推荐使用，但 2010 年 WHO 不再推荐，可能是因为其日注射次数较多，涉及身体隐讳部位较多，患者的依从性较差19。2.2.2 2 部位皮内接种方案 更新的泰国红十字会两点注射方案（2-2-2-0-2）包括在第 d0，d3，d7 和 d28 天在两个不同的皮内位点分别注射 0.1ml 的疫苗19。此方案因其
9、具有良好的免疫应答和安全性，可在已经得到国家卫生当局许可的国家用于 II 级或 III 级暴露人群的皮内注射途径。目前被 WHO 推荐使用，已在泰国、斯里兰卡等发展中国家实际应用于狂犬病露后预防，得到了各国的广泛认可20。 2.2.3 4 部位皮内接种方案 Ambrozaitis 等人对 8 部位方案进行简化，设计出了可用 PVRV 的 4 部位“4-0-2-0-1-1“方案：d0 选择 4 个部位接种完 1 安瓿瓶疫苗（0.5mlPVRV 或 1mlPCECV） ，d7 选择 2 个部位各接种 0.1mlPVRV 或 0.2mlPC ECV，d28 选择 1 个部位接种 0.1mlPVRV
10、或 0.2mlPCECV。4 部位皮内接种方案的具有良好的免疫原性、免疫持久性和安全性21且更为经济：虽疫苗使用总量与 2 部位方案相同，但可减少 1 次就诊；d0 一次用完 1 安瓿瓶疫苗，有效减少浪费。这一方案现已在印度等多个亚洲狂犬病流行国家推广，但 WHO 委员会 2010 年尚未推荐19。 3 被动免疫 狂犬病暴露后的被动免疫最早可追溯到 19 世纪，并证明疫苗和被动免疫制剂合用能保护更多的暴露者22。其原因在于 RIG 能够迅速中和伤口局部残留的狂犬病毒，在机体产生主动免疫反应前，及时提供被动保护。一旦确认为狂犬病暴露，应在暴露后 7d 之内均可使用 RIG，但由于其会影响机体的主
11、动免疫反应，在注射首针疫苗 7d 后不主张使用23。目前用于狂犬病预防的被动免疫生物制剂有 HRIG，ERIG 和 ERIG 纯化制成的 F（ab）2 片段18：HRIG 异源性小，不良反应发生率低，但价格较为昂贵；ERIG 为异源性血清，使用后副反应高达 16.3%，现已很少使用24，F（ab）2 产品虽经过纯化后保留了其免疫效果且异源性降低，但与 HRIG 相比发生不良反应甚至血清病的风险仍然较高25。按所有级暴露者均应使用狂犬病免疫球蛋白（RIG） 。狂犬患者免疫球蛋白按照 20iU/kg，抗狂犬病血清按照 40iU/kg 计算。最好是在起始暴露后疫苗接种后立刻或尽快一次性给药，不要超出
12、第一剂狂犬病疫苗接种后的第 7d，以免影响患者自身抗体的形成26由于价格昂贵且运输和储存均需严格保证冷链，目前 RIG 的生产和供应仍十分有限，全世界暴露后预防使用了 RIG 的患者仅占 2%5%，这一数据在发展中国家更是不到1%27。许多国家都开始研究中和效果好，安全性高、成本低、可大量生产的抗狂犬病毒单克隆抗体。噬菌体抗体库技术的出现，使得大量获得人源基因工程抗体成为可能，相关研纳米抗体技术研究现近年也正在迅速发28。 4 结语 尽管狂犬病暴露后处置相关技术和策略正迅速发展，比如有关口服腺病毒载体狂犬病口服疫苗一被发现并不断的研究中，可望在控制狂犬病控制和消灭中发挥巨大作用。但全世界目前使
13、用的仍是昂贵的肌内接种方案，且成人和婴幼儿患者的注射程序相同。出于经济因素，实用廉价的皮内接种方案可能会逐渐变成主流，考虑到疫苗不足和患者依从性低，最为简单经的 4 部位皮内接种方案也许会是我国的首选。此外，伤口处理的宣传教育和被动免疫制剂的研究及推广应用也应进一步得到重视。 参考文献： 1卫生部疾病预防控制局.狂犬病防治手册M.第 2 版北京：人民卫生出版社，2010：57. 2中华人民共和国卫生部.狂犬病暴露预防处置工作规范（2009 版）.M.北京：中华人民共和国，2009. 3Hemachudha T.Human rabies： neuropathogenesis， diagnosis
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