1、乳腺癌前哨淋巴结转移与分子亚型的相关研究摘要：目的 探讨早期乳腺癌前哨淋巴结转移与乳腺癌分子亚型间的关系。方法 回顾性分析本科 2013 年 11 月2015 年 2 月确诊的 153 例早期乳腺癌患者，所有患者均进行前哨淋巴结活检术，并具有完整的免疫组化资料，依据免疫组化结果对这些早期患者进行乳腺癌分子亚型分类：Luminal A 型、Luminal B（HER2-）型、Luminal B（HER2+）型、HER2 过表达型、三阴型。结果 HER2 过表达型前哨淋巴结转移率最高；Luminal A 型前哨淋巴结转移率最低。结论 乳腺癌前哨淋巴结转移与分子亚型间存在相关性，对不同分子亚型乳腺癌
2、特点的研究有一定临床意义。 关键词：早期乳腺癌；前哨淋巴结转移；分子亚型 Abstract：Objective Investigate the relationship between molecular subtypes and sentinel lymph node metastasis of breast cancer.Methods A retrospective analysis was conducted from January 2014 to May 2015 among 167 patients with breast cancer diagnosis，all patient
3、s with sentinel lymph node biopsy and with complete immunohistochemical data，and classification of molecular subtypes of breast cancer patients was based on the immunohistochemistry results：Luminal A subtype，Luminal B（HER2-）subtype，Luminal B（HER2+）subtype，HER2 overexpression subtype，triple negative
4、subtype.Results The probability of sentinel lymph node metastasis of HER2 overexpression subtype was the highest as while of the Luminal A subtype was the lowest.Conclusion Sentinel lymph node metastasis of breast cancer has a correlation with breast cancer molecular subtypes，research on different m
5、olecular subtypes of breast cancer has a certain characteristic clinical significance. Key words：Breast cancer；Sentinel lymph node metastasis；Molecular subtypes 乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤首位，成为是关注的重大公共卫生问题1。乳腺癌的分子生物学特性与其组织病理学紧密相关，进而决定了其转移学方面的差异性。因此，将早期乳腺癌的前哨淋巴结有无转移与乳腺分子亚型进行对比分析，以此探讨其内在的关系，将有利于术者术前对早期乳腺癌患者前哨淋巴结的状
6、态进行预算及评估，手术更具有充分的手术准备，对进一步揭示乳腺癌的生物学特性也有帮助。目前一些基于乳腺癌患者淋巴结有无转移与乳腺分子亚型的研究多数仅关注了单纯的雌激素受体（ER） 、孕激素受体（ER） 、人表皮生长因子受体2（HER2）或 Ki-67 指数表达与淋巴结转移的相关性，而没有深入探讨（ER） 、孕激素受体（PR） 、HER2 及 Ki-67 这四者间的相关性；在早期乳腺癌前哨淋巴结是否转移在决定手术方式中占有重要地位，本研究旨在探讨乳腺癌常见的分子亚型 Luminal A 型、Luminal B（HER2-）型、Luminal B（HER2+）型、HER2 过表达型、三阴型早期乳腺癌
7、与前哨淋巴结转移间的关系。 1 资料与方法 1.1 一般资料 该研究收集本科 2013 年 11 月2015 年 2 月间确诊的153 例早期乳腺癌患者，平均年龄 51.3（3370）岁，病例均满足：临床查体及辅助检查未见异常肿大淋巴结；单发病灶，排除多中心病灶；无化疗、放射治疗史；非炎性、哺乳期乳腺癌。术中均进行前哨淋巴结活检术，并每例成功取得了前哨淋巴结数（3 枚） ，并均在本院病理科行 ER、PR、HER2、Ki-67 免疫组织化学检测。所有患者均为女性，年龄 3276 岁，其中导管癌 153 例：浸润性导管癌 144 例，导管内癌 9 例；特殊癌 6 例（不在入组范围）：浸润性小叶癌
8、2 例， ，黏液癌 2例，髓样癌 1 例，管内筛状癌 1 例。导管癌依据分子亚型 Luminal A 型31 例（20.3%） 、Lu Luminal B（HER2-）型 45 例（29.4%） 、Luminal B（HER2+）型 31 例（20.3%） 、HER2 过表达型 22 例（14.4%） 、三阴型 31例（15.7%） 。 1.2 方法 1.2.1 入组组患者均为早期乳腺癌患者，cT1-T2 期，术前均成功取得了前哨淋巴结且前哨淋巴结数枚大于等于 3 枚，应用蓝染法和荧光示踪剂进行乳晕周围 1cm 皮内注射法，活检的腋窝前哨淋巴结包括被蓝染或荧光显影或术中触及到可疑淋巴结，切除前
9、哨淋巴结常规病理检查、石蜡切片、HE 染色，判断前哨淋巴结是否转移。 1.2.2 免疫组化分子亚型分型标准 所有乳腺癌标本均通过石蜡包埋，进行 34 m 厚度切片，采用 SP 法对 ER、PR、HER2、Ki-67 蛋白表达进行检测。ER、PR 表达情况依据细胞核着色进行判定，细胞核里出现棕黄色颗粒者视为着色阳性细胞，着色阳性细胞数10%定为阴性，10%75%时定为+1，HER2 表达情况根据 C-erbB-2 结果进行判定，当结果为-或+者判定为 HER2 表达阴性，+已删除不在 153 例里，+者判定为 HER2表达阳性。Ki-67 按阳性细胞的百分比（%）进行计数。 1.2.3 免疫组化
10、分子分型分组 依据 2013 年 NCCN 指南进行分子亚型分组：Luminal A 型（ER 阳性或 PR 阳性、HER2 阴性、Ki-6714%） 、Luminal B（HER2+）型（ER 阳性或 PR 阳性、HER2 阳性） 、Luminal B（HER2-）（ER 阳性或 PR 阳性、HER2 阴性、Ki-6714%）HER2 过表达型（ER 和 PR均阴性 HER2 阳性） 、三阴型（ER、PR、HER2 均阴性） 。 1.3 统计学方法 使用中文 SPSS19.0 软件对所采集的临床资料进行统计分析。计数资料分析采用 2 检验，计量资料采用 xs 表示，以及 t检验。P0.05
11、为差异有统计学意义。 2 结果 前哨淋巴结转移与分子亚型间的相关性，见表 1。 3 讨论 乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检术依据了乳腺解剖学基础，乳腺淋巴液97%回流到腋窝淋巴结2，仅约 3%回流到内乳淋巴结。皮肤和腺体回流到同一组腋窝淋巴结，这也是乳房淋巴液回流的主要聚集区3。NSABP B-32 实验也验证了，阳性 SLN 主要位于腋窝 I、II 水平，仅有 1.2%的SLN 阳性位于非腋窝区域。术者经过规范操作并积累一定经验后，活检出前哨淋巴结判断腋窝淋巴结状态的准确率可达到 100%4。从而确立了乳腺癌前哨淋巴结的地位，在临床上得到认可及广泛应用。本研究采用美篮5和荧光示踪剂联合定位进行前哨淋
12、巴结活检，来提高前哨淋巴结的准确率和成功率6。 乳腺癌前哨淋巴结活检作为近年来乳腺癌外科治疗领域中的热点，前哨淋巴结为我们提供了以最少损伤来获取乳腺癌患者腋窝淋巴结病理状态的新思路。前哨淋巴结阴性的患者避免了过度治疗，遵循了现代医学治疗精准医学的模式，它缩短了手术时间，简化了手术区域，减少了术后并发症7，最大限度地满足了乳腺癌患者对美观及心理上的要求，提高了患者的生活质量。 本研究显示前哨淋巴结转移与分子亚型存在相关性，153 例乳腺导管癌患者中 Luminal A 型 31 例，前哨淋巴结转移 3 例，转移率9.7%；Luminal B（HER2+）型 31 例，前哨淋巴结转移 10 例，转
13、移率32.3%， ；Luminal B（HER2-）型 45 例，前哨淋巴结转移 18 例，转移率40.0%；HER2 过表达型 22 例，前哨淋巴结转移 11 例，转移率为 50%；三阴型 24 例，前哨淋巴结转移 7 例，转移率 20.8%。这一结论提示：乳腺癌中 Luminal A 型淋巴结转移率最低。HER2 过表达型，前哨淋巴结转移率偏高。差异具有统计学意义。前哨淋巴结转移与患者年龄之间差异无统计学意义。 国内外研究有显示分子分型与 SLN 或非 SLN 的状态相关8，9，ER阴性或 Her-2 阴性的患者比其他类型有较高的 SLN/非 SLN 转移风险，但这些研究没有纳入 Ki-6
14、7 和 Pr 指标。本研究纳入了与乳腺癌治疗密切相关的因子 ki-67 指数，采用了新的分子亚型分类标准，显示 Luminal B（HER-）型患者前哨淋巴结转移率显著大于 Luminal A 型，表明了 ki-67 与前哨淋巴结转移存在着正相关。 该研究结果显示 HER2 过表达型前哨淋巴结转移率高于其他亚型，说明了 HER2 表达是前哨淋巴结转移的重要正相关因素，该结果与Francisco10、Carey11等的研究结果一致，Carey 等11研究显示，HER-2 过表达型乳腺癌淋巴结转移率为 56%，该研究前哨淋巴结转移率为50%，HER2 过表达转移学原理：Her-2 的配体 HRG-
15、1 能通过 P38MAPK 信号传导途径促使依赖 NF-KB 的 VEGF-C 的表达，来促进乳腺癌淋巴道转移，简图为 Her-2NF-BVEGF-CVEGFR-3淋巴管的生成淋巴道转移的途径，Luminal B（HER2+）的患者前哨淋巴结转移却低于 HER2 过表达者，HER 过表达在遇到 ER 阳性的情况下，淋巴结转移的情况有所改变，分子之间相互作用.分子生物学原因相互作用过程有待揭晓。 三阴型乳腺癌预后是最差，但前哨淋巴结转移率却不是最高。本研究结果为三阴型乳腺癌早期前哨淋巴结转移率位于中间，排在 HER2 过表达型与 luminal B（HER-）型之后，高德宗等发现，三阴型乳腺癌腋
16、窝淋巴结的阳性率低。与本研究结果相似12。 总之，乳腺癌前哨淋巴结转移与前哨淋巴结转移之间存在相关性。Luminal A 型前哨淋巴结转移率最低，H FR-2 阳性型前哨淋巴结转移率最高。三阴型乳腺癌预后最差，但其淋巴结转移率却不是最高。HER2 过表达型与 Luminal B（HER2+）相比有差异，Luminal A 与 Luminal B（HER2-）相比的差异，可显示出分子之间存在影响关系，其内在的分子生物学、病理生理学等机制有待进一步研究。前哨淋巴结的转移不只与 ER、PR、HER2 和 Ki-67 存在关系，还有其他决定因素，有待进一步扩大研究例数，发现更多更重要的影响因素。 参考
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