1、,武汉大学中南医院 王焱林,肌松药的不良反应及防治,武汉大学中南医院,2005年莱索托首相访问麻醉科 ICU,2004年温总理视察我院,早期气管插管和插管技术,现代麻醉学的新纪元,肌肉松弛药的临床应用 1942年1月23日 Griffith & Johnson Montreal,1942年,Griffith和Jonhson发表了在蒙特利尔Homeopathic医院使用环丙烷和乙醚麻醉中给25例病人使用箭毒制剂Intocostrin的经验后，才确立了箭毒能用于临床治疗,肌松药的临床应用,To improve intubating conditionsTo induce abdominal mus
2、cle relaxationTo induce complete immobility (microsurgery),肌松药已成为现代麻醉不可缺少的辅助用药新一代肌松药对人体产生的不良反应逐渐减少，但仍有很多不足之处应熟悉肌松药常见的不良反应，并随时给予积极的预防和治疗,Adverse reactions to neuromuscular blocking agents,Neuromuscular blocking agents (NMBAs) 在麻醉期间所发生的严重不良反应中占主导地位大多数高敏反应是免疫源性(IgE-mediated) 或与组胺释放直接刺激有关,Mertes PM, Lax
3、enaire MC. Curr Allergy Asthma Rep. 2004, 4(1):7-16.,Adverse reactions of Muscle relaxants,Muscle relaxants and their metabolites may interact with muscarinic and nicotinic receptors in other organs and the ganglionic system, for example in the cardiovascular systemDirect stimulation of mast cells,
4、with consequent release of histamine, after administration of muscle relaxants may clinically impose as toxic reactions,Kampe S, Krombach JW, Diefenbach C.Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2003;17(1):137-46.,Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000,
5、789 patients who experienced immune-mediated (anaphylaxis) or nonimmune-mediated (anaphylactoid) reactions were referred to one of the 40 participating centers.过敏反应 in 518 cases (66%) 类过敏反应 in 271 cases (34%) reactions were diagnosed, respectively,Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F .Anesthesiology 2003
6、; 99: 536-45,Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000,最常见的过敏反应原因： neuromuscular blocking agents (NMBAs) (n = 306, 58.2%), latex (n = 88, 16.7%), and antibiotics (n = 79, 15.1%). Rocuronium (n = 132, 43.1%) and succinylcholine (n = 69, 22.6%) were th
7、e most frequently incriminated NMBAs.,Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F . Anesthesiology 2003; 99: 536-45,Anaphylactoid reactions after cisatracurium administration in six patients,six cases of anaphylactoid reaction after the administration of the muscle relaxant cisatracurium. These incidents challe
8、nge existing views of a substantially reduced anaphylactoid potential of cisatracurium relative to other muscle relaxantsKrombach J, Hunzelmann N, Koster F,et al.Anesth Analg. 2001 Nov;93(5):1257-9.,顺式阿曲库铵与过敏样反应？,肌松药不良反应的临床表现 (1),皮肤征象：皮肤搔痒，面部、颈部和躯干部红斑，严重时呈弥漫性，并可出现荨麻疹和粘膜水肿循环系统：有头晕、心悸、出汗、胸骨后压迫感心率增快，血压
9、下降，有时出现心律失常甚至心力衰竭还可引起冠状动脉痉挛，当有冠状动脉硬化时，情况更加严重,琥珀胆碱引起心跳骤停,肌肉营养不良假性肥大性肌肉营养不良 横纹肌溶解 高血钾 BJA 1971 1982 1986 Anesthesiology 1978 Can J Anaesth 1984 1994 Anesth Analg 1987 1995 其他不良反应,肌松药不良反应的临床表现(2),呼吸系统：肺循环阻力增加，可出现刺激性咳嗽、喘息继之哮喘发作、喉头水肿、支气管痉挛和肺水肿消化系统：可出现恶心呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等术后残留肌松作用：苏醒延迟、低氧血症、呼吸道梗阻以及心脏停搏,阿曲库铵引起肝细胞
10、膜的损害,鼠肝细胞 LDH igrovic V,et al.Anesth Analg 1986;65:1107-11 8-800M Anesth Analg 1989;68:S211 2-2.5M 0.3mg/Kg 10min Can J Anaesth 1989;36:262-82 Br J Anaesth 1990;7:123-31丙烯酸盐(Acrylates) 核苷烷基化,肌松药不良反应,组胺释放作用对植物神经功能的干扰残余肌松作用,几种肌松药对组胺释放的影响,NAGUIB M, SAMARKANDI AH, BAKHAMEES HS, MAGBOUL MA,EL-BAKRY AK,BR
11、.J.ANAESTH. 1995; 75:588-592.,NAGUIB M, SAMARKANDI AH, BAKHAMEES HS, MAGBOUL MA,EL-BAKRY AK,BR.J.ANAESTH. 1995; 75:588-592.,阿曲库铵引起组胺释放,支气管痉挛 Sale JP.Anaesthesia 1983;38:511-2神经血管性水肿 Srivastara S. Br J Anaesth 1984;56:932严重类过敏反应 Mercer JD. Anesth Intens Care 1984;262-9血浆组织胺水平 Basta SJ,et al. Br J Ana
12、esth 1983;55:105S,A mechanism for rapacuronium-induced bronchospasm: M2 muscarinic receptor antagonism,Rapacuronium in clinically significant doses has a higher affinity for M2 muscarinic receptorsRapacuronium阻滞迷走神经节前毒覃碱2受体，使乙酰胆碱释放增多，导致毒覃碱3受体介导气道平滑肌收缩从而引起支气管痉挛 Jooste E, Klafter F, Hirshman CA,et al.
13、 Anesthesiology, 2003,98(4):906-11.,蜡哌溴铵(rapacuronium),非去极化氨基甾类ED95 0.75mg/kg插管剂量 1.5mg/kg起效时间 60 90s作用时间 10 min支气管痉挛 21例 8例 死亡2001年3月19日美国FDA禁止使用,Rocuronium and anaphylaxis a statistical challenge,多数研究认为罗库溴铵没有组胺释放作用1999年报道1例行冠脉搭桥术患者在使用罗库溴铵诱导后即出现心血管性虚脱（支气管痉挛和荨麻疹）近年来在澳大利亚已经证明罗库溴铵引起的过敏反应呈递增趋势,Laake JH
14、, Rottingen JA.Acta Anaesthesiol Scand.2001;45(10):1196-203.,FDA受理肌松药致哮喘或支气管痉挛报告,组胺释放作用,组胺释放是所有肌松药共有的副作用临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有关的免疫调节（过敏反应）和化学调节（过敏样反应）在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应发生率在1/25000至1/1000之间，其中肌松药引起的占80%这种严重不良反应的死亡率约为3.46%,组胺释放作用,组胺是介导过敏或过敏样反应的主要介质在机体大部分分布在肥大细胞内，小部分分布于嗜碱细胞、神经元和内皮细胞内，由L-组胺酸脱羧而成，经组胺酶和组胺N
15、-甲基转移酶代谢失活正常条件下血浆半衰期大大短于1min正常组胺水平应低于1ng/ml，超过2ng/ml必然伴有明显的生理变化,肌松药的过敏反应(免疫调节),肌松药的过敏反应一般属于I型（速发型）变态反应 约80%的患者发病时为首次使用肌松药可能是由于一些化学品如清洁剂、消毒剂和化妆品等分子特征与肌松药类似，季铵基团是其共同组成部分这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发生交叉反应,肌松药的过敏反应,约20%的患者是以前用过一种肌松药，与其它肌松药存在交叉过敏可以发生在某一特定类型肌松药中（氨基甾类或苄异喹啉类），也可以发生在不同化学结构的肌松药之间，因为过敏原可能就是许多肌松药共有的季铵基团过敏反
16、应的临床表现为非特异性,包括低血压，心动过速，支气管痉挛和皮肤征象等,Levy JH: Anesthesia Analgesia 2004; 98: 881-2,过敏反应的诊断,过敏反应的诊断依赖于阳性的临床体征和皮肤试验，以及特异性IgE抗体（RIA）或血浆纤溶酶的升高,Kroigaard M, Garvey LH, Menne T, Husum B: British Journal of Anaesthesia 2005; 95: 468-71,Dhonneur G, Combes X, Chassard D, Merle JC: Anesthesia Analgesia 2004; 98
17、: 986-9,肌松药过敏样反应（化学调节）,药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，导致非特异性组胺释放，无抗体参与细胞脱颗粒依赖于药物的化学结构、浓度和注药速度、病人状况以及靶器官的敏感性等在过敏样反应发生前不需要接触该药物，第一次注药即可发生，而且发生率高其机制取决于肥大细胞内游离钙含量增高，钙从肥大细胞内储存中释放或透过肥大细胞膜所致,组胺释放产生的效应(1),肌松药引起的致命性过敏反应包括心血管衰竭、支气管痉挛、血管神经性水肿或肺水肿，常发生在麻醉诱导期由于组胺对心脏的直接变时效应以及组胺使肾上腺释放大量儿茶酚胺和使交感神经兴奋，心率可增快30次/min或更多组胺释放后，H1和H2
18、受体激活可使全身血管阻力降低80%，全身血压下降,组胺释放产生的效应(2),组胺既有H2受体介导的正性变力作用，又有H1受体介导的负性变力作用，以前者占主导，可引起一过性心排出量增多组胺对冠状动脉既有收缩作用又有扩张作用，严重时可出现冠状动脉痉挛，同时心率增快，从而使心脏遭受双重威胁，当有冠状动脉粥样硬化时其收缩痉挛程度更为严重组胺使心室纤颤阈明显改变，可导致全麻时的心律失常,减轻肌松药引起的组胺释放(1),机体反应的严重程度与组胺释放的水平呈正相关。当组胺浓度是正常血浆浓度10-20倍时将导致严重的心血管虚脱非去极化肌松药中苄异喹啉类肌松药(右旋筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵)易导致组胺释放，
19、其程度取决于剂量和注射速度氨基甾类肌松药无组胺释放，但可引发化学调节反应,减轻肌松药引起的组胺释放(2),1.合理掌握剂量 组胺释放与肌松药的剂量有关阿曲库铵静注0.3-0.4mg/kg对健康人可以完全没有组胺释放的反应阿曲库铵静注药量分别增至0.5mg/kg、0.6mg/kg和0.8mg/kg，则分别有30%、50%和90%的病人产生组胺释放反应,2.改变注射方法 组胺释放与肌松药的静注速度有关减慢静注速度使其血药浓度缓慢上升，保持在引起肥大细胞兴奋组胺释放的阈值以下,可减弱肌松药的组胺释放作用避免一次性注射，在若干个半衰期后注射完药物，即使剂量大于一次性快速注射者，其心血管反应也会较轻,减
20、轻肌松药引起的组胺释放(3),使用H1和H2拮抗药 在静注肌松药前先静注组胺H1和H2受体的拮抗药可以预防组胺释放计划用药 目前药物可供选择的范围越来越大，合理选择药物有助于减少各种不良反应的发生 对有过敏史的病人使用肌松药务必谨慎,肌松药不良反应,组胺释放作用对植物神经功能的干扰干扰乙酰胆碱与受体的结合残余肌松作用,去极化肌松药琥珀胆碱可以像乙酰胆碱那样兴奋烟碱样受体和毒蕈碱样受体兴奋交感神经节的烟碱样受体引起心动过速，释放去甲肾上腺素及少量肾上腺素引起高血压兴奋心脏窦房结的毒蕈碱样受体可引起心动过缓，尤其在第二次注射时更易发生，严重时引起心脏停搏,非去极化肌松药在临床剂量范围内非去极化肌松
21、药对烟碱样受体和毒蕈碱样受体的作用明显不同，与化学结构有一定关系右旋筒箭毒碱可轻微阻滞自主神经节，但这时交感神经系统的增加心肌收缩力和心率的作用占主导地位泮库溴铵是双季铵化合物，其解迷走神经作用与其在甾核A环中有乙酰胆碱样结构有关，导致心动过速,肌松药可对神经节产生阻滞作用引起血压下降 肌松药可降低交感神经系统兴奋时释放去甲肾上腺素并且阻滞去甲肾上腺素的再摄取,对毒蕈碱样受体（M受体）的影响,肌松药可阻滞多巴胺中间神经元通路的M受体，抑制交感神经节细胞的冲动传入，减弱在强刺激时交感神经节的调节作用肌松药可抑制M受体，抑制儿茶酚胺的副反馈肌松药兴奋或阻断心脏M2受体时可引起心律失常,肌松药阻滞肺
22、部M受体,症状表现:取决于M2受体（引起支气管痉挛）及M3受体（引起支气管扩张）何者作用占优势当肌松药阻断M2受体后，能增加乙酰胆碱的释放，所以阻滞M2会诱发支气管收缩或支气管痉挛另一方面，由于位于支气管平滑肌的M3受体的兴奋会导致支气管收缩，因此当肌松药选择性地阻滞M3受体时，可抑制由副交感兴奋所引起的支气管痉挛,肌松药不良反应,组胺释放作用对植物神经功能的干扰干扰乙酰胆碱与受体的结合残余肌松作用（Postoperative residual curarization, PORC）,严重的残余肌松作用会影响呼吸功能轻度的残余肌松作用仍可影响到机体的正常反射活动部分神经-肌肉阻滞时，肌松药可能
23、会损害颈动脉体的烟碱样受体，导致对缺氧性通气反应有显著抑制呼吸肌力降低，可引起无力咳嗽，不能有效清除分泌物，而导致术后肺部并发症的发生术后残余肌松作用可明显延长住院时间，增加术后的并发症和死亡率,22% PATIENTS TOF 0.642% PATIENTS TOF 0.783% RECEIVED NEOSTIGMINE 2.5 mg. FROM WHICH 12% TOF 0.4 20% TOF or =0.9,Murphy GS.Minerva Anestesiol. 2006 Mar;72(3):97-109.,Residual neuromuscular blockade,尽管目前广
24、泛使用中短效肌松药，残留肌松阻滞发生率仍然很高Evidences have been recently provided that residual curarization must be defined as a train-of-four ratio below 0.9 at the thumb adductor during the recovery period after anaesthesia. Residual curarization ：respiratory depression, pharyngeal dysfunction, hypoxemia and prolonga
25、tion of the length of stay in the recovery room.,Beaussier M, Boughaba MA.Ann Fr Anesth Reanim. 2005 Oct;24(10):1266-74.,PORC after routine surgery without quantitative monitoring ofneuromuscular function,Long acting MR used for procedures lasting 90 min Intermediate acting MR used for procedures la
26、sting 90 min,Incidence,25-50%,25-50%,常规手术未定量监测神经肌肉功能术后呼吸系统并发症的发生率,残留肌松作用的原因, 低体温 药物相互作用,中效肌松药 45 780分钟 长效肌松药 73 820分钟 Ballantyne JC Anesth Analg 1998;86:1335, 个体差异,Postoperative residual block causes：,Increased risk of hypoxemia 发生低氧血症的危险性增加Berg et al, Acta Anaesth Scand 1997;Bissinger et al, Physio
27、l. Res. 2000 Decreased chemoreceptor sensitivity to hypoxemia 化学感受器对低氧血症的敏感性降低Eriksson et al, Acta Anaesth Scand 1992;Wyon et al, Anesthesiology, 1999,Functional impairment of the muscles of the pharynx and upper esophagus- increased risk of regurgitation and aspiration 咽部和食管上段肌肉功能受损：反流、误吸Eriksson e
28、t al, Anesthesiology, 1997Sundman et al, Anesthesiology, 2000Increased risk of postoperative pulmonary complications 术后发生肺部并发症危险性增加Berg et al, Acta Anesth Scand, 1997,Postoperative residual block causes：,Risk of pulmonary complications (POPC)following abdominal surgery,Berg et al, Acta Anaesth Scand
29、 1997,残余肌松作用 是麻醉恢复期的杀手,Tiret(法国） 20万例全麻病人中，麻醉死亡65例。 半数的麻醉死亡是因残余肌松呼吸抑制。Lunn(英国） 11例全麻后呼吸抑制中，6例与残余肌松作用有关Australia近20年麻醉死亡的主要原因之 是残余肌松作用拮抗不全,残余肌松作用的评估,Unreliable clinical tests:Sustained eye opening（持续睁眼） Protrusion of the tongue（伸舌） Arm lift to opposite shoulder（举手达对侧肩） Normal tidal volume（正常潮气量） Norm
30、al or near normal vital capacity Maximum inspiratory pressure 25 cm H2O,残余肌松作用的评估,Best clinical tests:Sustained head lift for 5 sec. Sustained leg lift for 5 sec. Sustained tongue depressor test Maximum inspiratory pressure 50 cm H2O (Normal swallowing reflexes?),丹麦麻醉医师调查（251名）,50以上不能正确区分“可靠”和“不可靠”临
31、床指征低于50的麻醉医师能应用“可靠”的临床指征75不清楚：对TOF神经刺激反应的评估仍可发生严重的术后呼吸并发症Only 8% were aware of the high incidence of PORC following the use of intermediate acting MR,Sorgenfrei et al, Acta Anaesth Scand. 2003,残余肌松作用的评估-外周神经刺激反应的测定,包括单次颤搐刺激（single twich）、四个成串刺激（TOF）、强直刺激（titanic）、强直刺激后计数(post titanic count，PTC)和双爆发刺
32、激（double burst stimulation，DBS）等加速度仪（AMG）是目前临床麻醉中应用最广泛的监测肌松药残余阻滞作用的仪器，使用AMG的情况下，肌松药残余阻滞作用的发生率仅为3.3%,PORC的防治,Several techniques may be used to reduce the risk of postoperative residual paresis, avoidance of long-acting muscle relaxants use of neuromuscular monitoring in the operating roomroutine reve
33、rsal of neuromuscular blockade : TOF count of 2-3 early administration of reversal agents,Murphy GS.Minerva Anestesiol. 2006 Mar;72(3):97-109.,US-approach“routine reversal”,at a TOF 2/4 to all patientsNeostigmine 40 g/kgAtropine 15 g/kg,European-approach selective reversal NMM to detect patients who
34、 dont need reversal,European approach is possible, but.,Calibrated & continuous measurementT4/T1 1(hand adapter),if T4/T1 1 Neostigmine 40 g/kgAtropine 15 g/kg,NMTM in the OR and ICU,尺神经-拇内收肌,刺激及监测的位置（常用）,临床监测值的含义,100 %55 %20 %2 counts0 counts1 - 2 counts2 counts90 %100 %,未松弛肌肉活动性减弱准备进行插管进行插管病人完全松弛追
35、加肌松剂剂量使用拮抗剂拔管病人恢复,各类刺激在围术期的应用,对下列病员更应根据监测合理用药,肝、肾功能障碍或全身情况差、疾病严重以至肌松药的药代动力学可能受影响的病员重症肌无力及肌无力综合征等肌松药药效学有异常者对支气管哮喘、严重心脏病等避免在术后使用新斯的明等抗胆碱酯酶药拮抗肌松药残余作用的病员对过度肥胖、严重胸部创伤、严重肺部疾病及呼吸功能受损接近临界水平、术后需充分恢复肌力的病员长时间手术反复静注或持续静滴肌松药的病员,ICU中应用肌松药常见的不良反应,近年来，肌松药作为危重病人呼吸治疗的辅助用药，广泛用于ICU,应用范围包括神志清醒的呼衰病人多不能耐受气管导管和机械通气，使用肌松药可消
36、除病人自发呼吸与机械通气不同步产生的抵抗治疗痉挛性疾病如破伤风、肉毒杆菌中毒及癫痫持续状态等需要辅助呼吸但神志不清的病人不能合作造成呼吸管理困难，需镇静药并用肌松药防止降温时产生寒颤，控制咳嗽和自主活动降低氧耗,ICU中应用肌松药常见的不良反应,对周围神经和肌肉的影响长期应用肌松药在停药后可出现长时间肌无力，其原因可能与肌松药所引起的肌病、运动神经元损害以及长时间的神经肌肉传导阻滞有关 对中枢神经系统的影响 长期应用肌松药，可影响脑中乙酰胆碱受体，干扰血脑屏障功能某些肌松药的代谢产物也有中枢神经系统兴奋作用。中枢神经系统的兴奋，使运动增加，又需使用更多的肌松药，大量肌松药更加重了中枢神经系统兴
37、奋，如此形成恶性循环。,ICU中应用肌松药常见的不良反应,对呼吸影响长期应用肌松药的病人，气道保护性反射削弱，咳嗽反射减弱或被完全抑制，痰液难以排出，易发生肺不张和肺部感染等并发症病人长期卧床不动也可发生深部静脉栓塞和肺栓塞药物相互作用 ICU病人使用的药物种类繁多，大部分都可增强肌松药的效能或延长其作用时间大多数抗生素具有神经阻滞特性，可影响肌肉的兴奋收缩耦联，增强肌松药的作用一些抗心律失常药可延长肌松药的作用时间,Kendirli T, Incesoy S, Ince E, et al . Vecuronium induced prolonged paralysis in two pedi
38、atric intensive care patients. Can J Neurol Sci. 2005, 32(1): 130-131,Prolonged paralysis after long-term administration of vecuronium in the intensive care unit,the cause is the accumulation of vecuronium and active metabolites due to renal failureminimize the duration of neuromuscular block in pat
39、ients with renal failure by aggressive use of sedatives and analgesics and the optimization of ventilator settings.,Tanaka O, Akai H, Takekida S,et al.Masui,2006,55(8):992-4.,ICU中应用肌松药不良反应的防治,消除病人自发呼吸与机械通气的抵抗，应先采用镇静药改变通气模式和选用对呼吸有抑制作用的药物，无效时再考虑是否应用肌松药使用肌松药的同时应给病人适当的镇静药和镇痛药，以免因恐惧或疼痛引起较强的应激反应,肌松药拮抗剂的不良
40、反应及防治,抗胆碱酯酶药过量可引起神经肌肉去极化而致肌肉震颤和抽搐抗胆碱酯酶药也可引发冠状动脉痉挛偶有致支气管痉挛的报道,Hazizaj A, Hatija A. Bronchospasm caused by neostigmine. European Journal of Anaesthesiology. 2006, 23 (1): 85-86 .,肌松药拮抗剂的不良反应及防治,抗胆碱酯酶药暂时可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶，将延长乙酰胆碱对毒蕈碱受体和烟碱样受体的作用产生自主神经效应，致唾液分泌增多，肠蠕动增加以及心率减慢发生心动过缓过量时出现胆碱能危象，表现为大量出汗、大小便失禁、睫状肌痉挛和
41、心律失常等可见中枢症状，主要为惊厥、昏迷、语言不清和恐惧等也有过敏反应的报道 防治:抗胆碱酯酶药须与抗胆碱药合用,禁用或慎用新斯的明的情况哮喘心律失常（尤其是传导阻滞）心脏术后或心肌缺血机械性肠梗阻或尿路感染、闭塞孕妇,残余肌松作用的拮抗,Need for a new NMBA reversal agent,Rapid in onset of actionMinimal side effectsAbility to antagonise deep blockEffective in presence of potent anaesthetics,Sugammadex is the best c
42、hoice,top / bottom view,side view,Cyclodextrins（环糊精）,a-cyclodextrin,b-cyclodextrin,g-cyclodextrin,6 glucose units,7 glucose units,8 glucose units,ORG 29569 Sugammadex a Selective Relaxant Binding Agent (SRBA),Bom. Angew Chem 2002:41; 265.,1,2,3,4,5,6,7,Sugammadex specificity,Sugammadex at reappearance of T2(Time to TOF ratio of 0.9),Sugammadex for early reversal of high dose rocuronium block,Dose of rocuronium: 1.2 mg/kgTime of reversal: 3 min after rocuronium,困难气道？LC ?,Heart rate and Systolic Arterial Pressure,Relax!,祝湖北省各位同仁身体健康，工作顺利，万事如意！,
