1、嗜酸性粒细胞增多性非变应性鼻炎摘要：嗜酸性粒细胞增多性非变应性鼻炎首次报道于上世纪 80 年代，发病机制尚不明确，结合其临床特点、发病机制及治疗进展进行综述。 关键词：嗜酸性粒细胞；非变应性鼻炎；发病机制；治疗 嗜酸性粒细胞增多性非变应性鼻炎（nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome，NARES） ，多见于中年女性患者，在非变应性鼻炎中比例为 13%33%1。NARES 发病机制尚不明确，本文对 NARES 相关研究进展做一综述，为临床选择治疗方式提供参考依据。 1 NARES 临床特点及诊断 NARES 临床表现类似于变应性鼻炎，常年的阵
2、发性喷嚏、大量的水样鼻涕、鼻痒、鼻塞，也可出现反复的嗅觉减退。急性发作期可以被多种因素诱发，例如，温度变化、强烈的气味以及特殊的气候条件。同无炎症细胞浸润的非变应性鼻炎及中性粒细胞增多的非变应性鼻炎相比，伴有嗜酸性粒细胞和肥大细胞增多的非变应性鼻炎具有严重的临床症状及更高的合并症相关风险（哮喘、阿司匹林不耐受）2。 NARES 显著特点为鼻腔粘膜嗜酸性粒细胞（Eosnophils，Eos）增多，显微镜下计数鼻腔分泌物涂片中的 Eos 数量20%，并且过敏原皮肤试验阴性，血清特异性 IgE 测定阴性，结合诱因、临床表现即可诊断1。1980 年 Mullarkey3首次报道了 21 例临床表现与血
3、管运动性鼻炎类似，没有免疫学鼻病的证据，但是鼻腔 Eos 增多的患者，并将其归类为ENR（eosinophilic nonallergic rhinitis） ，即嗜酸性粒细胞增多的非变应性鼻炎，同时指出这些患者有较高鼻息肉的发病率，并且对于药物治疗显著敏感。1982 年首次报道了 12 例年龄在 617 岁的儿童被证实患有 NARES，其中 10 例儿童在体格检查中发现鼻腔粘膜苍白、肿胀以及清水样涕4。意大利 114 例非变应性鼻炎儿童患者中 NARES 占 46.5%，Eos及肥大细胞均增多者占 2.6%，中性粒细胞增多占 40.4%，肥大细胞增多占 10.5%，NARES 患儿鼻塞、流涕
4、、打喷嚏症状流行，哮喘及呼吸睡眠障碍概率更高5。Gelardi6认为始发的高反应性（打喷嚏）是出现鼻腔症状的重要信号，对于细胞增多的非变应性鼻炎的敏感性与特异性分别是 79%与 93%，血管舒缩反应阳性率在 NARES 组高达 83%。Segboer7通过冷干空气激发试验发现变应性鼻炎组与非变应性鼻炎组的鼻腔高反应性无明显差别，物理及化学激发试验并不能区别非变应性鼻炎亚型。但也有研究利用鼻腔激发试验及声反射鼻腔测量，结果表明对变应性、非变应性及局部变应性鼻炎的诊断及鉴别诊断有一定的帮助8。 2 NARES 发病机制 免疫因素在 NARES 发病机制中至关重要，慢性非特异性组胺释放以及自身保持的
5、慢性嗜酸性粒细胞鼻腔炎症反应是关键所在。特别是 Eos，在持续的炎症反应及组织损伤中起重要作用。Eos 释放的有毒物质主要包括主要碱性蛋白（major basic protein，MBP） 、嗜酸细胞阳离子蛋白（eosinophilic cationic protein，ECP）等，这些毒性物质可以损伤纤毛上皮，延长黏液纤毛清除。ECP 在鼻腔分泌物中的水平可以用来监测Eos 参与的鼻腔各种 Eos 增多的炎症反应以及视作判断疗效的指示剂。Giampietro Zambetti9在 38 例 NARES 患者及 15 例健康受试者中，通过鼻腔黏膜清除速率（mucociliarytranspor
6、t，MCT） 、非特异性鼻腔激发试验（鼻腔喷雾试剂为组胺） 、总鼻阻力的检测比较，发现 Eos 显著增多存在于高反应组，并且与总鼻阻力的增加相关联，随着鼻腔 Eos 增多及鼻腔反应性增强，NARES 组 MCT 明显降低，MCT 与总鼻阻力的增加显著相关。Peri10认为 NARES 的嗜酸性粒细胞性炎症程度大于常年变应性鼻炎，与后者比较，NARES 鼻腔分泌物中单核细胞趋化因子（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1、MCP-3 及正常 T 细胞表达分泌的活性调节蛋白（regulated on activation normal T cell expr
7、essed and secreted ，RANTES）浓度显著升高，并且 MCP-1 及 RANTES 浓度与 NARES症状评分及下鼻甲粘膜 Eos 百分比相关联。 炎症介质在 NARES 发病过程中也不容忽视，肥大细胞的增多及肥大细胞激活存在于不同形式的非变应性鼻炎。类胰蛋白酶位于肥大细胞的分泌颗粒，和组胺一起经过脱颗粒作用释放。类胰蛋白酶可以裂解 C3 为过敏毒素 C3a，增加了血管通透性。Moritz11用脱脂棉收集了 31 例NARES 患者、20 例对屋尘螨过敏的持续性变应性鼻炎（persistentallergicrhinitis，PAR）患者以及 21 例健康者鼻腔分泌物，观察
8、到 NARES 和 PAR 呈现类胰蛋白酶的高水平，ECP 显著增高于NARES；同 PAR 及正常对照组比较，IL-1、 IL-17、 ，IFN-、TNF-、MCP-1 在 NARES 组含量较高，巨噬细胞炎症蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP）-1 高于 NARES 及 PAR。分泌物中的 IL-1 可活化 T 淋巴以及内皮细胞，进一步诱发相关细胞因子的释放。在合并哮喘的鼻息肉患者中，IL-17A 的表达定位主要在 Eos 及 CD4 阳性的淋巴细胞；Eos 在鼻息肉中浸润以及鼻息肉粘膜重塑的过程中，IL-17A 发挥了重要作用12。2014 年
9、Seiichiro Makihara13研究发现，与 13例非变应性肥厚性鼻炎患者、7 例 NARES 患者相比较，21 例 PAR 患者鼻腔粘膜 IL-17A+细胞数量显著增高，并且 IL-17A+细胞数量与 Eos 浸润程度及总鼻症状评分显著正相关，特别是喷嚏评分，IL-17A+细胞数量与血清总 IgE 水平、血 Eos 计数、1 秒用力呼气容积与用力肺活量比值无显著相关性。嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）及其 CCR3 受体同样参与了鼻腔慢性 Eos 增多及脱颗粒作用。CCR3 主要表达于 Eos，少量存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞以及 T 辅助细胞-2。DeCorso14采取PAR
10、、NARES、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with polyps，CRSwNP）以及健康者鼻腔灌洗液，检测出 eotaxin-3（CCL26）显著增高于 PAR 及 NARES 组，eotaxin-2（CCL24）显著增高于PAR、NARES 及 CRSwNP 组。 Katotomichelakis15认为欧洲人群细胞因子谱的差异随时间改变，因此亚洲人群细胞因子有待进一步研究观察。 免疫球蛋白自由轻链（Free light chain，FLC）可能与 Eos、肥大细胞共同参与变应性及非变应性鼻炎16。近期研究发现 FLC 在过敏性鼻炎及 NARES 患者鼻
11、腔分泌物中含量显著增高，在 NARES 患者血清中含量显著增高；FLC 阳性细胞在变应性及非特应性鼻腔粘膜中显著增加，并且定位于肥大细胞及浆细胞17。Meng18研究发现 FLC 阳性细胞显著增多于变应性及非变应性鼻腔粘膜，kappa-FLC 主要表达于上皮细胞，lambda-FLC 主要表达于上皮下细胞，并且 lambda-FLC 主要定位在非变应性鼻炎患者鼻腔粘膜的肥大细胞。 德国学者在 20%的 NARES 患者鼻腔分泌物中发现 IgE，说明了小群NARES 患者可能存在局部鼻腔过敏反应疾病11。FLC 在引起局部鼻腔粘膜炎症反应中可能发挥重要作用，特别是变应性及非变应性鼻炎患者18。胡
12、晓清19发现非变应性鼻炎患者中局部变应性鼻炎比例高达 53.2%，并且存在性别、季节、年龄等方面差异。Kim20认为局部变应性鼻炎更加突出的免疫特性可以在某种程度上缺乏全身性变态反应，并且发现局部变应性鼻炎患者血清 IL-10 及鼻腔分泌物中 IL-10、IL-13、IL-5、转化生长因子 浓度高于健康者及过敏性鼻炎患者。然而，Becker21认为NARES 与局部变态反应或者金黄色葡萄球菌肠毒素毒性休克综合征毒素-1引起的局部炎症无关联，有必要进一步研究认识 NARES 潜在机制。IgE 表达细胞的运输以及 IgE 抗体在鼻腔粘膜、总体循环以及骨髓之间的转换至今仍是疑问22。 鼻腔神经功能紊
13、乱诱发或加重 NARES 患者的症状，但其机制尚不明确，仍需进一步研究。 3 NARES 治疗 目前鼻内糖皮质激素是主要治疗方案，必要时可联合使用抗组胺药物或白三烯拮抗剂1。同时中医诊治 NARES 的地位不可忽视。台北 69例 NARES 患者为受试者，随机分三组，不同中药治疗后症状改善及远期疗效俱佳，其中治疗后鼻腔分泌物肥大细胞计数显著降低组使用的是小青龙汤加味23。 总之，了解 NARES 发病机制可为临床选择治疗方式提供参考依据，但其发病机制仍需进一步研究。 参考文献： 1孔维佳，周梁.耳鼻咽喉头颈外科学M.3 版.北京：人民卫生出版社，2015：327. 2De Corso E， B
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