1、肿瘤诊治艺术,案例一,患者，女性，50岁（1967年出生）；右侧乳腺癌术后17年；无肿瘤家族史；否认嗜烟嗜酒；47岁绝经；身高：165cm 体重：68kg，体表面积1.76m2，ECOG评分0分。,案例一,2000年行右乳癌根治术，术后病理：低分化浸润性导管癌，大小1.5*1.5cm，淋巴结0/10，ER+，PR+，Her2 不详；分期pT1N0M0，IA期。术后CMF方案辅助化疗2周期，三苯氧胺口服内分泌治疗11年。2011年6月因脚酸发现髂骨转移，全身检查无其他转移病灶。行髂骨放疗；希罗达同步口服化疗2周期；唑来膦酸针治疗3年，因下颌骨麻木停用。,案例一,2015年7月患者反复发热，重度贫
2、血（HB 51g/L），转入我科，检查提示纵膈淋巴结肿大，行气管镜EBUS活检：转移性乳腺癌，ER（+，90%），PR（+，50%），CerbB-2（-），Ki67（+，18%）。骨骼ECT：多发骨转移。骨髓活检：符合转移性乳腺癌改变。,案例一,案例一,案例一,2015年8月开始行氟维司群500mg q4w内分泌治疗。,案例一,治疗前,治疗后,SD,案例一,2016年8月患者诉左眼视物模糊，影像学提示脑转移、脑膜转移、肝转移，遂至放疗科行全脑放疗（剂量 40Gy/20F）。,案例一,案例一,2016年8月开始吉西他滨1000mg/m2 d1、d8+白蛋白紫杉醇125mg/m2 d1、d8，q3
3、w *6周期毒副反应：骨髓抑制III度（白系、粒系），皮疹,案例一,案例一,治疗前,治疗后,案例一,治疗前,治疗后,PR,案例一,2017年1月开始口服卡培他滨 1500mg bid d1-d14，q3w化疗，疗效评价稳定。,案例一,2000年右乳癌根治术，术后CMF化疗+TAM内分泌治疗,发现乳腺癌,2011年放疗、卡培他滨口服化疗、唑来膦酸抗骨转移治疗,骨转移,2015-7 氟维司群针内分泌治疗,贫血、骨转移加重、淋巴结转移,2016-8 nab-PG化疗，后续卡培他滨口服维持,肝转移、脑膜转移、脑转移,DFS 11y,PFS 5y,PFS 13m,PFS 15m,OS ,案例二,患者，男
4、性，65岁（1952年出生）；发现肝占位1周入院；无肿瘤家族史；否认嗜烟嗜酒；身高：169cm 体重：72kg，体表面积1.82m2，ECOG评分1分。,案例二,案例二,案例二,2017-2肝穿刺活检病理：（肝脏）小细胞癌，结合免疫组化考虑为肺小细胞癌来源。TTF-1（+），CK（+），CGA（+），SYN（+），CD56（+），P63（-），Ki-67（90%），CD45（-）。行EC方案化疗6周期。,案例二,案例二,PR,案例三,患者，女性，84岁（1933年出生）发现CA125 升高1周入院；既往有肺腺癌病史2年，长期口服埃克替尼靶向治疗，有冠心病病史10余年；有慢阻肺病史8年；身高：1
5、59cm，体重 61.2kg，体表面积 1.62cm2，ECOG评分2分。,案例三,案例三,2017-6-10 B超引导下右附件占位穿刺，穿刺病理：低分化癌，结合免疫组化符合附件起源。基因检测报告：BRCA1、BRCA2有敏感突变。2017-7-11 奥拉帕尼 口服靶向治疗。,案例三,治疗前,治疗后,SD,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,预防与筛查,肿瘤一级预防：病因预防；吸烟、肝炎病毒、人乳头瘤病毒肿瘤家族史癌前病变肿瘤二级预防：三早早期发现、早期诊断、 早期治疗；肿瘤三级预防：康复治疗尽量提高癌症病人的治愈率、
6、生存率和生存质量；注重康复、姑息和止痛治疗。,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,诊断,实验室诊断：肿瘤标志物影像学诊断：B超、CT、MRI、PET等金标准：病理学诊断方法：常规病理组织学切片;术中冰冻组织学切片;针吸及脱落细胞学检查;组织化学及免疫组织化学检查;流式细胞学;基因检测;疑难病理切片会诊液态活检，动态监测,诊断,肿瘤的TNM分期：T代表原发肿瘤本身的情况：根据肿瘤大小和局部范围分为四级（T1、T2、T3、T4），此级标准在各个部位（器官）的肿瘤均有所不同，在许多部位还可加上 另外两种分级：Tis（原位癌）
7、及T0（未见原发肿瘤）。N代表引流淋巴结的受侵：按淋巴结受累范围可分为四级（N0、N1、N2、N3），其标准在各个部位不同。对区域淋巴结的情况难以做出估计时，则用符号Nx。M代表远处转移。M0代表无远处转移，M1代表有远处转移。临床分期病理学分期,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,手术,根治性手术姑息手术人工智能与医学的结合达芬奇机器人,达芬奇机器人,截止2017年1月，我国大陆共装机62台。,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,放疗,肿瘤放
8、射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的、射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。,放疗分类,现在的放疗技术主流包括立体定向放射治疗（SRT）和立体定向放射外科（SRS）。立体定向放射治疗（SRT）包括三维适形放疗（3DCRT）、三维适形调强放疗（IMRT）；立体定向放射外科（SRS）包括X刀（X-knife）、伽玛刀（Y刀）和射波刀（Cyber Knife）、质子刀（Proton knife）。,质子刀,质子最显着的优势是在组织中特征性的剂量分布布拉格（Bragg）峰，能够以较低的入射剂量进入组织，在肿瘤组织周围形成Brag
9、g峰后剂量迅速跌落到0，形成陡峭的剂量跌落。中国的第一个质子治疗中心于2014年12月开始使用。,放疗敏感性,1.放射高度敏感肿瘤指照射2040Gy肿瘤消失，如：淋巴类肿瘤、精原细胞瘤、肾母细胞瘤等；2.放射中度敏感肿瘤需照射6065Gy肿瘤消失，如：大多数鳞癌、脑瘤、乳腺癌等；3.放射低度敏感肿瘤指照射70Gy以上肿瘤才消失，如：大多数腺癌，肿瘤的放射敏感性与细胞的分化程度有关，分化程度越高，放射敏感性越低；4.放射不敏感（抗拒）的肿瘤如：纤维肉瘤、骨肉瘤、黑色素瘤等。但一些低（差）分化肿瘤如骨的网状细胞肉瘤、尤文肉瘤、纤维肉瘤腹膜后和腘窝脂肪肉瘤等，仍可考虑放射治疗。,肿瘤全程管理,1.预
10、防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,化疗,化学药物治疗的简称，是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段。分为：辅助化疗新辅助化疗姑息化疗,化疗适应征,对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，化疗为首选治疗，且部分通过化疗可治愈，如白血病。化疗是综合治疗的重要组成部分，如恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮细胞癌。在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率，如肾母细胞瘤已部分可获治愈。辅助化疗，如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率；新辅助化疗已应用于多种实体瘤的治疗，对缩小手术和放疗的范围，早期控制远处
11、转移都有好处。 无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人。 姑息性治疗，如用化疗缓解上腔静脉综合征。,化疗禁忌征,明显衰竭或恶液质。骨髓储备功能低下，治疗前白细胞低于3.5109/L、血小板低于80109/L者。心血管、肝肾功能损害者，禁用大剂量MTX、DDP，肝功能明显障碍者禁用MTX和ADM。如临床上必须使用，则根据剂量调整原则作相应减量。器质性心脏病者禁用ADM，肺功能明显减退者禁用BLM。严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者。胃肠道梗阻者。,化疗药物,细胞周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。细胞
12、周期特异性药物只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。,化疗药物作用机制,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,EGFR、HER2,寻找靶点,免疫组化：需要组织标本或肿瘤细胞蜡块如HER2蛋白、ALK蛋白等；基因检测：PCR法、NGS法，组织标本或外周ctDNACerbB2基因、EGFR基因、RAS基因、RAF基因等,结直肠癌驱动基因,Garraway L A，JCO，2013，31：1806-1814,肺腺癌驱动基因,晚期肺腺癌治疗策略,靶向治疗药物,肺腺癌：EGFR（一代、二代、三代）、
13、ALK乳腺癌：CerbB2、VEGF、BRCA1/2、CDK4/6肠癌：RAS、RAF胃癌：CerbB2、VEGFR卵巢癌：BRCA1/2,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,治疗-免疫治疗,主要分类：非特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗免疫检查点抑制剂治疗,2011年的诺贝尔医学奖授予了从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家，预示免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。,非特异性主动免疫治疗,细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子）卡介苗高聚金葡素 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞),特异性主动免疫,核酸
14、疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重组蛋白） 树突状细胞疫苗,免疫检查点（check point）,“cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4）”“programmed cell death 1 （PD-1）”,免疫检查点阻断剂,FDA批准：1、CTLA-4单抗ipilimumab，用于治疗恶性的黑色素瘤患者；2、一类PD-1 阻断性单抗pembrolizumab，用于治疗恶性的黑色素瘤患者以及表达PD-L1的非小细胞肺癌患者；靶向PD-1的单抗nivolumab，用于治疗恶性的黑色素瘤患者以及表
15、达PD-L1的非小细胞肺癌患者，且对常规化疗没有反应的癌症患者以及恶性的肾癌患者也有效；3、靶向PD-L1的单抗 atezolizumab，用于治疗晚期或恶化的、对常规化疗没有反应的尿道肿瘤患者；靶向PD-L1的acelumab，主要治疗Merkel细胞癌的罕见皮肤癌。,PD-（L）1单药治疗效果,免疫检查点治疗,1、为什么不同的患者对于免疫检查点抑制剂的反应有如此明显的差别？2、如何才能进一步扩大免疫检查点阻断剂的广谱性，使之成为对大多数癌症患者均适用的治疗选项？,不同抗体之间有无差异？,PD-L1表达作为生物标记物,PD-L1 免疫组化结果比较,IASLC联合AACR,2家诊断公司,4家生
16、产PD-1/L1抑制剂的制药公司,开展 研究比较4项PD-L1 IHC 伴随诊断试剂盒与药物疗效之间的关系 结果表明: 三项检测(PD-L1 IHC 28-8 pharmDx, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, SP-263)提示的效果大致相似 一项结果不太令人满意(SP-142) 研究表明不同的抗体检测只能对应相应的药物,不能互相交叉 未来开展相应的临床II期研究-进一步确认(收集更多的标本),不同PD-L1 表达(每25%递进)来评判缓解率,其他潜在的标记物？,突变负荷,突变负荷与疗效,durable clinical benefit (DCB) (partial or st
17、able response lasting 6 months) no durable benefit (NDB),Rizvi et al. Science 2015,其他指标,MSI（microsatellite instability, 微卫星不稳定）Indel比例TIL（tumor infiltrating lymphocyte, 肿瘤浸润淋巴细胞）,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,治疗-内分泌治疗,一些肿瘤对内分泌存在依赖性，通过改变体内内分泌环境的平衡来控制和治疗肿瘤的方法。常用于：前列腺癌、乳腺癌、子宫内
18、膜癌等优势：对正常组织不会产生抑制作用，较少引起骨髓抑制，可以较长时间维持。,乳腺癌内分泌治疗,他莫昔芬,芳香化酶抑制剂,第三代芳香化酶抑制剂相比于TAM延长了3-4个月的PFS,氟维司群延长2.8 个月 PFS,氟维司群,1. Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003 2. Bonneterre et al. Cancer 2001. 3. Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003. 4. Matthew J Ellis, Robertson JFR et al. Lancet 2016,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放
19、疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,局部反应局部药物渗漏后的组织反应栓塞性静脉炎手足综合症：卡培他滨、脂质体阿霉素、瑞戈非尼、阿帕替尼变态反应局部沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可继续用药。全身颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒类等。,毒性管理,毒性管理,消化道系统反应食欲不振恶心呕吐：最常见的毒性反应急性呕吐延迟性呕吐引起重度呕吐的药物: DDP、亚硝脲类、HN2、DTIC、ADM、VP16等。止吐药物NK-1受
20、体结抗剂、5-HT3 受体拮抗剂、胃复安、奥氮平、氯丙嗪、大麻酚、地塞米松等。NK-1受体拮抗剂主要用于延迟性呕吐的预防,毒性管理,消化道系统反应黏膜炎腹泻常见于FU类（UFT、FT207、氟铁龙卡培他滨）、伊立替康（CPT-11）、MTX、AraC。化疗引起的腹泻次数一日超过5次以上，或有血性腹泻，应立即停用有关化疗药物。CPT-11引起腹泻的特点和处理：早发性腹泻、迟发性腹泻。阿帕替尼；PD-（L）1 免疫相关肠炎。肝脏毒性转氨酶升高胆红素升高,毒性管理,心脏毒性以蒽环类抗生素的心脏毒性最受重视急性心肌心包炎、亚急性心脏毒性、迟发性心肌病。当累积剂量达到一定程度时，可出现心肌坏死，甚至不可
21、逆充血性心力衰竭。ADM累积剂量一般应该70岁）、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTX治疗的患者累积剂量不宜超过450 mg/m2。ADM心肌毒性的检测可通过ECG、超声心动图以及心肌或心内膜活检。其他可能引起心脏毒性的药物：大剂量环磷酰胺、紫杉醇、5-FU。丝裂霉素和蒽环类联合应用时，可能增加蒽环类的心脏毒性。曲妥珠单抗的心脏毒性,毒性管理,呼吸道毒性可引起肺毒性药物：亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等BLM最易引起肺毒性病理改变为肺间质性改变。一般BLM累积用量不宜超过300 mg。高龄（70岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用BLM。MTX可表现为急性自
22、限性过敏反应长春新碱和丝裂霉素联合应用时，可出现急性呼吸困难综合症，可能是由药物对肺血管的直接损伤所引起。PD-（L）1免疫相关的肺炎,毒性管理,泌尿系统毒性肾损害DDP的肾毒性最为突出大剂量DDP对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。在DDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素。大剂量MTX使用后血浓度监测及CF解救、水化和碱化尿液等措施可预防肾毒性发生。IFO也可引起肾损害。抗血管生成靶向药物如贝伐珠单抗、阿帕替尼等损伤肾血管，造成蛋白尿。出血性膀胱炎IFO、大剂量CTX的代谢产物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。预防性给予巯乙磺酸钠
23、可防止化学性膀胱炎的发生。,毒性管理,神经毒性作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生物碱类、紫杉类、铂类。DDP的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常，并随累积剂量增加而加重。FU类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。MTX、AraC鞘内给药也可发生化学性脑病。IFO引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻度偏瘫、癫痫发作等,毒性管理,内分泌腺甲状腺功能减退：阿帕替尼、瑞戈非尼性腺：烷化剂、PCZ、VLB等对性腺影响较大乏力皮疹多次化疗后获长期生存的病人第二肿瘤的发生率比普通人群明显增高。第二肿瘤
24、以白血病和淋巴瘤最常见,内分泌药物毒性管理,Mean change in weight (kg),Months from start of therapy,0,1,2,3,4,5,6,9,-2,-1,0,1,2,3,4,5,OS - significantly improved with anastrozole vs MA (Buzdar et al Cancer 1998),DVT, deep verin thrombosis; GI, gastrointestinal; MA, megestrol acetate; MPA, medroxyprogesterone acetate; OS,
25、 overall survival; SEM, standard error of the mean,7,8,毒性不容忽视：骨密度减低、脂质代谢异常,PD-（L）1 肺毒性,Nishino, M et al, NEJM 2015,WHO （World Health Organization）面积RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)长径 + CR：完全消失，并持续4周PR：缩小达到30%PD：增大达到20%SD：既未PR也未PDiRECIST (RECIST for immunotherapeutics) iUPD（uncon
26、firmed progressive disease, 待证实的疾病进展）,疗效评价,d1+d2+ 最多5个病灶的总和，每个器官最多2个病灶,iRECIST,免疫治疗的非常规缓解模式持久且明确的肿瘤缩小假性进展（Pseudoprogression disease, PsPD）混合缓解近期的超进展性疾病（hyperprogression disease, HPD）一过性燃瘤反应/实际进展,RECIST 1.1 vs iRECIST,Lancet vol 18，March 2017,临床症状,新病灶的出现定义为iUPD,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治
27、疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,治疗-最佳支持治疗,营养支持贯彻在肿瘤患者整个治疗过程中原则：首先肠内营养提供足够的热卡和氮，改善负氮平衡,治疗-最佳支持治疗,癌痛治疗疼痛是第五大生命体征治愈性癌症幸存者的疼痛患病率为 33%，抗肿瘤治疗中患者的疼痛患病率为 59%，转移性、晚期或末期癌症患者的疼痛患病率为 64%。,疼痛评估,癌痛治疗,肿瘤全程管理,1.预防与筛查2.诊断3.治疗手术放疗内科治疗化疗靶向治疗免疫治疗内分泌治疗姑息治疗毒性管理运动,运动,CA cancer I Clin 2012，62：242-274,美国癌症幸存者的营养与运动指南建议患者每周进行150分钟中等强度或75分钟
28、的剧烈运动,运动建议,病人一般状况评分 ECOG and Karnofsky scales,肿瘤全程管理,筛查和预防,手术,放疗,化疗,靶向治疗,免疫治疗,内分泌治疗,最佳支持治疗,诊断,毒性管理,精准诊断，精准治疗,肿瘤精准诊疗,Cell Biology,Clinical Bioinformatics,Bioinformatics,Proteomics,Genomics,Molecular Biology,？,如何解读海量的数据？缺乏靶向药物？资源的分享？规范基因检测？,Eric S. Lander, the Presidents Council of Advisors on Science and Technology. NEJM, February 17 2015,精准医学,肿瘤资讯,临床信息NCCN指南、网站ESMO指南、会议、网站ASCO会议、网站JCO、NEJM大型临床试验数据基础信息Cell、Nature、Science,谢谢！,
