1、冠心病低危患者早期他汀干预的临床意义,CIMT进展：心血管事件的标志,CIMT：是良好的评估心血管危险的替代指标，与心梗和心血管死亡事件相关性佳,Hodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262-269.,CHD 风险,1,1.6,2.3,2.8,P 0.001,0.033 mm/y,IMT(动脉内膜中层厚度)超声检测,适用于相对低危人群的斑块测定常用测定部位：颈动脉,他汀治疗动脉粥样硬化,降低LDL-C保护内皮，减少炎症减轻斑块负荷稳定斑块减少心肌缺血减少心血管事件,他汀对动脉粥样斑块的作用,稳定斑块不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂
2、质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等,抗血小板血栓形成抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应上调内皮细胞一氧化氮（NO）合成酶的表达使NO合成增加,IMT研究,METEOR,Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin Ongoing trialMETEOR采用B型超声来评价瑞舒伐他汀治疗是否能延缓亚临床动脉粥样硬化病变的进展和/或使其逆转本研究针对处于冠心病(CHD)低危风险的无症状个体，探讨瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中层
3、厚度(CIMT)的影响,JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),主要入选标准,男性： 45-70 岁；女性： 55-70 岁除了年龄之外没有其他的 CHD 危险因素的患者，LDLC 120 且 190mg/dL (3.1 4.9mmol/L)2 个危险因素、10 年内发生 CHD 事件危险 10% 的患者，LDLC 120 且 160mg/dL (3.1 4.1mmol/L)HDL-C 60mg/dL (1.6mmol/L ) TG 500 mg/dL (5.7mmol/L)在独立的 2 次超声检查中测定的 CIMT 最大值 1.2 -
4、 3.5 mm,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),无 CHD 症状的患者 (n=984)IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于 45-70 岁)女性 (年龄介于 55-70 岁),METEOR - 研究设计,瑞舒伐他汀 40mg (n =702),安慰剂 (n=282),CIMT血脂 安全性,CIMT安全性,血脂安全性,CIMT血脂 安全性,血脂安全性,CIMT安全性,CIMT安全性,随访:周数:,16,40,56,613,726,839,952,1065,1178,
5、1291,13104,筛选 / 符合标准,24,32,CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),研究终点,主要终点 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ，包括颈动脉 12 个节段(左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近远端血管壁)次要终点下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ：颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁 CIMT 平均值变化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况安
6、全性,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),LDL-C、HDL-C、TG、TC和非HDL-C 变化的百分比,#时间权重的修正均数*p0.001 vs 安慰剂,-48.8,8.0,-15.7,-33.7,-45.1,-0.3,2.8,10.1,0.3,0,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,LDL-C,HDL-C,TG,TC,非HDL-C,自基线变化的百分比均值# (%),*,*,*,*,*,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1
7、001/jama.297.12.joc70024),主要终点:颈动脉 12 个部位的 IMT 最大值变化速率,左侧,右侧,颈内动脉,颈动脉窦,颈总动脉,时间,IMT最大值,每个节段,2 年内对颈动脉 12 个部位的 IMT 最大值都进行了测定，以计算变化的速率。,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),主要终点：动脉12个部位 IMT 最大值的变化速率,安慰剂; CIMT 的变化 (95% CI),瑞舒伐他汀 40mg; CIMT 的变化 (95% CI),Crouse JR, et al. JAMA
8、 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),主要 CIMT最大值 (所有12个部位) 次要 下列部位的CIMT最大值:- CCA 颈动脉窦 ICA颈总动脉 CIMT 平均值,-0.01,+0.02,+0.01,0.00,CIMT 变化情况, mm/y (95% CI),-0.0014* (-0.0041 0.0014),+0.0131(0.0087 0.0174),-0.0038*(-0.0064 -0.0013),+0.0084(0.0043 0.0124),-0.0040*(-0.0090 0.0010),终点,+0.0172(0.0094 0
9、.0251),+0.0039*(-0.0009 0.0088),+0.0145(0.0068 0.0221),+0.0004*(-0.0011 0.0019),+0.0088(0.0064 0.0112),CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度; CCA=颈总动脉; ICA=颈内动脉,* 瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p0.001; *瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p=0.02,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响,临床意义,METEOR 的重要性在于这是唯一一项证明：对于有疾病早期征象
10、的冠心病低危 (Framingham 10年发病危险 10%) 人群的动脉粥样硬化病变瑞舒伐他汀具有积极疗效METEOR 证实瑞舒伐他汀所具有的对 LDL-C 和 HDL-C 的突出疗效与其对动脉粥样硬化显著的改善作用有关,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024) 2. 2. Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565,基于METEOR的结论， 2007年11月8日FDA批准瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展,JUPITER,他汀类用于一级预防的证明
11、：评价瑞舒伐他汀的干预性研究Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 研究目的,主要目的是探究针对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高而评价为心血管风险升高的个体，和安慰剂相比，瑞舒伐他汀20mg长期治疗是否能降低首次重大心血管事件的发生率,Ridker PM. Circulation 2003; 108:
12、 22922297,AFCAPS/TexCAPS：降低 LDL-C对胆固醇不高患者的积极意义,% D,TC,LDL-C,HDL-C,MI,C,UA,RV,对象: 6,605 85%男性, 45-73年龄 15%女性, 55-73年龄基线血脂: TC: 221 mg/dL LDL-C: 150 mg/dL HDL-C: 男性, 36 mg/dL 女性, 40 mg/dL治疗:洛伐他汀 20-40 mg/d,C=冠脉事件定义为致死性心梗、猝死、和不稳定性心绞痛；MI=致死性/肺致死性心梗；UA=不稳定型心绞痛; RV=血管再建术.,P0.001,P=0.002,P=0.02,P=0.001,Dow
13、ns JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.,-20,-26,5,-33,-22,-31*,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.,* P0.0005； P=0.042； P=0.051.,对象: 6,595 男性年龄: 45-64岁基线 TC: 272 mg/dL基线 LDL-C: 192 mg/dL为期: 5年治疗:普伐他汀40 mg/d,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性 MI/CHD 死亡,CHD 死亡,全因死亡,WOS
14、COPS: 一级预防试验男性降脂，冠脉事件显著减少,%+,JUPITER 研究对象与既往针对无明确CHD病史患者的研究进行比较,CVD=心血管疾病; CHD=冠心病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇; hsCRP=高敏C反应蛋白; *基线血脂水平为平均值.,Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 16591664Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959-65,JUPITER 研究设计,脂质CRP耐受性,脂质CRP耐受性HbA1C,安慰剂 导入,16,24,30,413,
15、最终3-4年,6个月,随访:周数:,随机化,脂质CRP耐受性,20 mg 瑞舒伐他汀(n=7500),安慰剂 (n=7500),导入/合格,无CAD史 男性50岁女性60岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/L,CAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白; CRP=C-反应蛋白; HbA1C=糖化血红蛋白,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低CRP,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,自基线变化的百分比 (%),50%,4%,17%,37%,
16、p0.001,p0.001*,p0.001,p0.001,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：瑞舒伐他汀有效减少主要终点事件的发生,存在风险的患者人数瑞舒伐他汀 8901 8412 3893 1353 538 157安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 174,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀20 mg,出现主要终点患者的百分比%,危险度 0.56 (95%可信限 0.46-0.69)P0.00001,2年的NNT = 955年的NNT* = 25,*以Altman和Anderson
17、的方法为基础外推的数据,主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间,N Eng J Med 2008;359:2195-207,- 44 %,JUPITER：瑞舒伐他汀显著降低总体死亡率（全因死亡）,存在风险的患者人数 瑞舒伐他汀 8901 8787 4312 1602 676 227 安慰剂 8901 8775 4319 1614 681 246,0,1,2,3,4,5,6,7,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20mg,总体死亡率百分比,危险度 0.80 (95% 可信限 0.67-0.97)p=0.02,N Eng J M
18、ed 2008;359:2195-207,- 20 %,JUPITER ：主要终点的组分,主要终点 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18)0.520
19、.34-0.790.002动脉血管成形术 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001不稳定性心绞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.001*,安慰剂 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值n=8901 n=8901 n(发生率*) n (发生率*),HR 危险度; CI 可信限,* 发生率是每100患者年；; 由于不稳
20、定性心绞痛而住院; *事实上P值 65 岁9,261性别0.80男性11,001女性6,801种族0.57白人12,683非白人5,117高血压病0.53是10,208否7,586地区0.51美国或加拿大6,041其他11,761代谢综合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham 风险积分0.9910%8,88210%8,895,0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2,N Eng J Med 2008;359:2195-207,LDL-C 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84)
21、,LDL-C 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54),安慰剂 HR 1.0 (参考值),有危险的人数,P0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累积发生率,随访 (年),瑞舒伐他汀,安慰剂,7,716,7,699,7,678,6,040,3,608,1,812,1,254,913,508,145,7,832,7,806,7,777,6,114,3,656,1,863,1,263,905,507,168,JUPITER双重靶标分析：LDL-C70 mg/dL, hsCRP2 mg/L,N Eng J Med
22、 2008;359:2195-207,JUPITER：耐受性和安全性数据,不良反应 (%) 任何严重的不良反应事件15.515.20.60肌肉无力、僵硬、疼痛15.416.00.34肌病0.1 0.10.82横纹肌溶解症 0.0 3倍正常上限 # 17 (0.20) 23 (0.30) 0.34糖尿 32 (0.40) 36 (0.50) 0.64实验室数值, 中位数(IQR) GFR *, (mL/min/1.73m2) 66.6 (58.8-76.2) 66.8 (59.1-76.5) 0.02% HbA1c * 5.8 (5.6-6.1) 5.9 (5.7-6.1) 0.001空腹血浆葡
23、萄糖 *, (mg/dL) 98 (90-106) 98 (91-107) 0.12,安慰剂 瑞舒伐他汀 p值 n=8901 n=8901,GFR = 肾小球滤过率, HbA1c = 糖基化血红蛋白 A1c,# 连续随访, 和基线相比，增高100% 以上, * 12个月时, * 24个月时, 12个月时微量,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER研究一级预防FDA专家委员会 2009年12月投票结果,JUPITER 总结与展望,JUPITER 研究纳入了LDL-C水平正常或低于正常、但CPR水平升高而评价为心血管风险增加的
24、人群，这部分人群根据现行的治疗指南不需要接受他汀类药物治疗。研究发现，和安慰剂组相比，接受瑞舒伐他汀20mg治疗组的主要终点重大心血管事件（由下列组分构成：心血管死亡、心梗、卒中、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术）减少了44% （p 0.00001）和安慰剂相比，接受瑞舒伐他汀20mg治疗可使患者总体死亡率降低20% (p=0.02), 这是在无明确CHD病史的人群中应用他汀类所获得的独特的研究结果在JUPITER研究中，近9000名参加者接受瑞舒伐他汀20mg长期治疗的耐受性良好比较两治疗组间的肌肉无力、肿瘤、血液学异常、胃肠道、肝肾功能，均无差异来自JUPITER研究的结果强调了采用强效他汀类治疗对心血管疾病风险升高患者的重要意义。,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,
