1、1,子宫颈肿瘤Carcinoma of Cervix Uteri,复习,宫颈上皮内瘤变（CIN）,宫颈癌,一,二,好发部位：宫颈外口的鳞-柱交界处。,细胞病变为一组连续的过程。,4,流行病学,占妇女恶性肿瘤第2位全世界每年新诊断病例 49.3万83%来自发展中国家全世界每年死亡 27.4万例中国每年新发13.15万例中国每年死亡 2万例,最常见的妇科恶性肿瘤之一。原位癌30-35岁。浸润癌50-55岁。早期发现和治疗。发病率和死亡率下降,概述,性行为分娩人类乳头状瘤病毒（HPV)等病毒感染高危因素：STD、吸烟、经济低下、口服避孕药等,尚未完全清楚,可能因素,早婚、性生活过早、性生活紊乱、在1
2、6岁以前有性生活或20岁结婚。有调查表明：初婚年龄在18岁以下者，比25岁以上患病率高13.3倍。,高危男子：有阴茎癌、前列腺癌、其前妻曾患有宫颈癌，配偶阴痉癌其妻子较其他妇女宫颈癌的危险性高3-6倍。,多产、密产。调查发现分娩1-3次患病率最低（110.38/10万），分娩7次以上明显增高（377.52/10万）,宫颈创伤,内分泌及营养变化,免疫低下易感病毒,人类乳头状瘤病毒（HPV)70%的妇女有HPV的一过性感染。高危HPV持续感染，产生E6和E7癌蛋白与宿主细胞抑癌基因P53和Rb相结合，导致细胞周期失控。,HPV是CIN独立的危险因素,E6、E7基因是高危型HPV 病毒的两个致癌基因
3、，其通过转录mRNA实现癌蛋白的表达，从而改变细胞正常代谢，导致细胞发生病变直至癌变。在病毒感染的早期，病毒基因在细胞内为游离状态，此时E6、E7基因处于静默期，不表达或低表达mRNA，一过性HPV感染大多处于这个阶段。当HPV病毒发生持续感染后，病毒基因和人类基因发生整合，E6、E7基因被激活，利用宿主细胞大量转录mRNA、从而导致大量癌蛋白的表达，细胞发生高级别病变的风险大大增加。,STD、吸烟、经济状况低下、口服避孕药及免疫抑制剂等协同作用。单纯泡疹病毒II型（HSV-2）、人类巨细胞病毒（HCMV）,HPV致子宫颈癌机理图式,HPV 感 染,持 续 HPV 感 染,细 胞 分 化 失
4、调,高 度 CIN,浸 润 癌,免疫因素遗传易感性？,辅 助-致 癌 剂, 30 岁,10 年,10 年,13,致癌机理(Mechanism of carcinogenesis),性活跃,其他,致癌因素：配偶、性伴侣,HPV,Epidemiology-worldwide Incidence,亚洲、南美洲及非洲等发展中国家发病率高，在澳大利亚、新西兰、南欧、北美最低。对性行为持保守态度的国家，如西班牙、以色列、爱尔兰和科威特发病率低。在我国宫颈癌的分布主要在中部地区，农村高于城市、山区高于平原，构成了秦岭山脉西段的高发地带。,通过筛查可降低发病率和死亡率,我国在过去30多年中，宫颈癌死亡率下降了
5、69%（农村63.71%；城市78.4%）在妇女恶性肿瘤的死亡排序中，宫颈癌由过去的第2位降至第8位,17,全球子宫颈癌年轻化趋势,发病平均年龄减少了20岁：19551964年：56岁1995 2004年：44岁年轻子宫颈癌（35岁）所占比例变化趋势：1953 1986年：9%1995 2004年：25%,子宫内膜,单层高柱状上皮,复层鳞状上皮,宫颈上皮,基底带,中间带,浅表带,基底细胞,旁基底细胞,增生活跃,增值不明显,EGFRERPR,不增生分化细胞,细胞渐趋死亡,深 浅,柱状上皮,储备细胞,柱状细胞,宫颈鳞状上皮的基地细胞,CK7CK18,细胞分化良好,细胞渐趋死亡,CK13,21,组织
6、发生和发展,重要概念：转化区（移行带transformation zone） 原始和生理鳞-柱状交接部之间的区域,转化区,原始鳞-柱交界处,生理性鳞-柱交界处,移行带（转化区）,宫颈腺囊肿,鳞状上皮替代,鳞状上皮化生,鳞状上皮化,转化区的标志,细胞变性,25,组织发生和发展,癌变过程转化区反复变动过程中受致癌因素的刺激,26,Precancerosis,重要概念 CINCervical Intraepithelial Neoplasia宫颈上皮内瘤变,是一种癌前期病变，反映了宫颈癌发展的连续过程，常发生于25-38岁的妇女。,27,CIN分级,CIN I 级轻度异形CIN II 级中度异形CI
7、N III 级重度异形和原位癌,上皮层、细胞核、核分裂、细胞数,常无症状，偶有阴道排液多，有臭味。可有接触性出血。宫颈局部可有糜烂、白斑等,宫颈刮片细胞学检查（筛查）阴道镜检宫颈活体组织检查（确诊）高危HPV-DNA检测,31,CIN的治疗,可用灼烧法和锥切术。CIN 1的治疗需结合细胞学结果，LSIL随访，HSIL阴道镜检查不满意者锥切。CIN 2、3：阴道镜检查满意可采用锥切或灼烧，阴道镜检查不满意采用锥切。不采用子宫切除术。AIS：先做锥切，已生育者行子宫切除术，有生育要求可考虑子宫颈切除。,60%-85%会自然消退，仅15%患者持续进展。,1.随访为主。2.持续存在2年则采取物理疗法。
8、,CIN,CIN,CIN,45%会进展为浸润癌。,20%会发展为原位癌，5%进展为浸润癌。,1.宫颈锥切术。2.子宫切除术。,1.积极治疗。2. 物理疗法，宫颈环形电切除术。,妊娠期生理改变75%在产后半年消退产后保守观察，多次复查后再做处理,宫颈锥形切除术Leep（环形电圈切除）,35,Route of metastasis,一、直接蔓延二、淋巴转移三、血行转移,直接蔓延、淋巴转移、血行转移直接蔓延（最常见）：直接侵犯宫颈旁、宫旁和盆壁组织；向上累及宫体；向下累及阴道；向前累及膀胱；向后累及直肠。,淋巴转移：一级组有宫旁、宫颈旁、闭孔、髂内、髂外、髂总、骶前淋巴结；二级组有腹股沟深浅淋巴结、
9、腹主动脉旁淋巴结。,血性转移：晚期肺、肝、骨骼转移。,晚期病例,Clinical stage （FIGO 2009）,Clinical stage（FIGO 2009）,早期浸润癌在原位癌的基础上，少量癌细胞小团似泪滴状、锯齿状穿过基底膜而侵入间质浸润癌癌细胞穿过基底膜，侵入间质的范围较广，呈网状、团块状融合浸润间质。,镜下病理分型：鳞状上皮细胞癌占80%-85%腺癌占15%-20%磷腺癌3%-5%,大体病理：有外生型（最常见）、内生型、溃疡型、颈管型（不多见）。,巨检：正常 桶状组织学分类：（1）粘液腺癌（2）恶性腺癌,由储备细胞同时向腺细胞和鳞状细胞分化发展而成，其中有腺癌也有鳞癌。,宫颈
10、刮片细胞学检查碘试验阴道镜检查宫颈活检宫颈锥切术高危HPV-DNA检测,筛查：子宫颈刮片细胞学检查,巴氏染色及分类,巴氏V级,LCT液基薄层细胞学,53,TBS细胞学分类,ASC :不典型鳞状细胞AGC :不典型腺细胞ASC-US:意义未明不典型鳞状上皮细胞ASC-H:不能排除HSIL不典型鳞状上皮细胞LSIL :轻度鳞状上皮内病变HSIL :重度鳞状上皮内病变,细胞学检查：宫颈刮片和宫颈活检常规作宫颈刮片检查。如发现癌细胞或核异质细胞应进一步行宫颈活检。宫颈癌普查时筛选。级及以上应重复刮片并活检。,55,21岁细胞学异常的处理,ASC-US可选择：高危型HPV检测：阳性行阴道镜检查6、12个
11、月后细胞学检查：出现异常行阴道镜检查阴道镜检查ASC-H、LSIL、HSIL：阴道镜检查AGC：联合使用子宫内膜活检术、阴道镜和子宫颈管内刮除术和HPV DNA检测,2012 NCCN 子宫颈癌筛查指南,56,HPV检测,检测16、18、31等13种高危型（hc2）单独检测16、18型检测到某一具体分型（杂交导流）,宫颈癌的发病与高危HPV感染密切相关，但高危型HPV病毒DNA存在，不一定会导致细胞发生癌变，只有当病毒持续性大量转录E6、E7mRNA，从而大量表达E6、E7癌蛋白，才会导致细胞发生癌变。所以检测高危型HPV病毒的E6、E7 mRNA相比检测HPV DNA，可以更加精准的筛查“病
12、变”，有效降低对一过性感染的检出率。,HPV检测,58,Diagnosis,根据病史和临床表现可做出初步诊断确诊靠病理检查,59,子宫颈活检和子宫颈管搔刮活检,*协助活检准确取材的方法 1. 碘试验 2. 阴道镜检查,正常组织染为棕色，瘢痕、囊肿、宫颈炎、宫颈癌不染色。识别危险区，确定活检取材部位，提高诊断率,确诊宫颈癌及癌前病变的最可靠的方法。宫颈鳞柱上皮交界，3、6、9、12四点活检或在碘试验、荧光检查、阴道镜下活检，以防漏诊。刮片级及以上，活检阴性，应作宫颈管搔刮，将乱出物送病检。,阴道镜检查,醋白试验,（1）阴道镜可将宫颈放大16-40倍，可更仔细地观察宫颈上皮的改变，并可看到鳞柱上皮
13、交界处。（2）在阴道镜指导下作活检，可提高准确性。,宫颈刮片多次阳性，而活检阴性，或活检为原位癌，不能排除浸润癌，应将宫颈作锥形切除。切除的标本应作连续病理切片以除外浸润癌。,宫颈锥形切除连续切片,66,其他检查,血液学检查胸片IVPB型超声,膀胱镜和乙状结肠镜CT、MRIPET-CT,67,Differential Diagnosis,1. 子宫颈糜烂与子宫颈息肉2. 子宫颈结核3. 子宫颈乳头状瘤4. 子宫颈肌瘤5. 子宫内膜异位症6. 转移性肿瘤,68,Clinical manifestation,I A期一般无症状I B 期以上可出现1.阴道出血：接触性出血2.阴道排液：肿瘤坏死、溃烂
14、、感染3.疼痛及转移：晚期癌表现体征,早期：肉眼观察不能识别，不同程度的糜烂或轻微的接触性出血，甚至宫颈外观光滑。,晚期：外向型，可见宫颈局部向外生长的赘生物呈息肉状、乳头状、继而为菜花状，质脆、触及易出血。合并感染表面附之脓胎。内生型宫颈膨大成桶状，如形成溃疡整个宫颈有时成空洞，如晚期可形成冰冻骨盆。,原则一：根据临床分期、年龄、全身情况、医疗条件和水平来决定。原则二：以手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗方案,浸润癌的治疗,年轻早期患者可选择保留生育功能的手术其他患者根据临床分期按照指南选择适当的治疗方法,NCCN 2013 宫颈癌诊疗指南 FIGO 2012 妇癌临床实践指南,72,保留生
15、育功能的治疗方法,IA1期+LVSI（）：锥切IA1+LVSI（+）IB12cm期：广泛子宫颈切除术+盆腔淋巴切除主动脉旁淋巴结取样,子宫颈锥形切除术,冷刀锥切（CKC）,广泛性子宫颈切除术,75,不需保留生育功能,IA1期：手术IA2IIA2期：手术或放疗IIBIVA：放疗IVB：个体化、支持疗法,Ia1期:多主张扩大全子宫切除术。Ia2期:改良根治性子宫切除术及盆腔淋巴结清除术。Ib-IIa：根治性子宫切除术及盆腔淋巴结清除术。,适用于a-a期,放疗：适用IIb以后的患者、不易手术、大病灶先放射治疗，缩小再手术，方法：腔内照射及体外照射。放疗鳞癌较敏感，腺癌稍差。,78,Radiation
16、 therapy,盆腔外照射,近距离腔内放疗,作用：用于术前化疗，以缩小肿瘤灶控制亚临床转移放疗增敏药物：顺铂、卡铂,Chemotherapy,80,化疗对延长生存期或提高生活质量有一定作用，对盆腔外转移或复发而又不适合放疗或手术者，强烈推荐临床试验性化疗。顺铂是最有效药物，对复发或转移推荐作为一线化疗药物。卡铂、拓朴替肯和紫杉醇也有效。对晚期子宫颈癌同时进行顺铂为基础的化放疗可以明显提高患者的生存预后。,81,子宫颈癌合并妊娠,一、防止漏诊和误诊：常规窥器检查，必要时刮片、阴道镜、活检等检查二、妊娠、分娩对子宫颈癌的影响妊娠促进癌转移和发展分娩加速癌扩散三、处理CIN：产后复查再处理浸润癌：
17、按非孕期原则处理，结合胎龄决定治疗时机和方案,与临床期、分期及治疗方法有关，有淋巴转移者预后差，腺癌预后差。患者晚期死亡（1）尿毒症双侧输尿管梗阻（2）大出血侵犯大血管（3）感染（4）恶病质：全身衰竭。,正规随访：盆腔检查、阴道刮片细胞学检查、胸片、血常规,83,Prevention,病因明确预防HPV疫苗筛查和随访阻断子宫颈癌发展过程,普及防癌知识，提倡晚婚少育，开展性卫生教育。 重视高危因素和高危人群，积极治疗宫颈炎。 CIN 诊断及治疗。积极治疗STD。高危型HPV-DNA阳性患者。,85,关于HPV疫苗,四价疫苗（6、11、16、18型）接种3年后，既往无感染者防止16或18型感染引起
18、CIN和的有效率为99%，有感染者有效率为44%。预防效果59.5年。FDA批准两种-四价疫苗和二价疫苗（针对16、18型），前者适用于926岁女性，后者适用1025岁女性。开始性生活前接种最有效。70%的子宫颈癌由16和18型HPV引起，但其他类型的HPV感染仍可使接种者发生子宫颈癌，疫苗接种不能取代筛查，接种者仍要接受筛查。,2012 NCCN 子宫颈癌筛查指南,一个真实的病例,病史：患者，李某某，女，34岁，产后6个月放置宫内节育器，阴道出血3个月，药物止血治疗无效。检查：宫颈口可见一菜花样物，触之易出血。病理：鳞癌。手术两年后去世。,本课重点,何谓CIN，好发部位和致病因素早期诊断宫颈癌的方法宫颈癌转移途径 宫颈癌分期 治疗原则,
