1、【指南】妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南 （2015）2015-08-10 作者：中华医学会妇产科学分会产科学组刊于中华妇产科杂志，2015 年 7 月第 50 卷第 7 期 481-485 来源：妇产科空间妊娠期肝内胆汁淤积症 （intrahepatic cholestasisofpregnancy，ICP）是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异，迄今国际上尚无有关 ICP 的统一诊治意见。 2011 年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制定了第 1 版“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南”，该指南的发表对我国 ICP 诊治的规范起到了重要的指
2、导作用。近年来，在 ICP 诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。ICP 曾有过许多命名，也引起了诊断和治疗的混乱，自第 1 版 ICP 诊疗指南发表后，国内教科书和文献已基本一致采用了第 1 版 ICP 诊疗指南中的命名。高危因素具有 ICP 高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别 ICP 高危因素对提高该病的诊断具有临床价值， 包括：（1）有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者；（2）有 ICP 家族史者；（3）前次妊娠有 ICP 病史， 再次妊娠其 ICP 复发率在 40%70% 。（4）双胎妊
3、娠孕妇 ICP 发病率较单胎妊娠显著升高，而 ICP 发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料；（5）人工授精妊娠的孕妇，ICP 发病危险度相对增加。临床表现一、皮肤瘙痒为主要的首发症状，初起为手掌、 脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部； 瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为 30 周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后 2448h缓解，少数在 48h 以上。二、黄疸出现瘙痒后 24 周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后 12 周内消退。三、 皮肤抓痕ICP 不存在原发皮损，但因
4、瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现。尽管 ICP 不存在原发皮损，但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险，有学者提出将 ICP 的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种，但未得到公认。四、 其他表现少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现体质量下降及维生素 K 相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。辅助检查一、 血清胆汁酸水平改变是 ICP 最主要的实验室证据目前， 血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。既往将总胆汁酸和甘胆酸列为同等重要，结合近年文献，特别是英国皇家妇产科协会（RCOG）2011 版的指南，考虑甘胆酸在
5、ICP 诊断与程度分类中的稳定性差，故在 ICP 诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是：（1）ICP 孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升。（2）总胆汁酸水平升高，伴或不伴肝酶水平升高就足以支持 ICP 的诊断和严重程度的判别。二、 肝酶系列丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血清 谷胱甘肽转移酶在 ICP 表现为轻度升高，有报道健康孕妇肝酶、 谷氨酰转移酶（GGT）和胆红素水平的上限比非孕妇女低 20%。血清 谷胱甘肽转移酶水平上升是反映肝细胞损伤快速而特异的指标，有文献报道，部分ICP 患者 GGT 水平升高，且更常见于存在编码胆汁转运的 ABCB4
6、 基因突变的 ICP 患者中。2011 年 RCOG 指南中认为，不明原因的肝酶、GGT 和（或）胆汁酸水平异常足以支持ICP 的诊断，但缺乏循证证据，为临床实践观点（GPP 观点）。三、胆红素有关胆红素水平升高的研究结果相差颇大。一般而言，血清总胆红素水平正常或轻度升高，直接胆红素水平升高为主。四、病毒学检查 诊断单纯性 ICP 应在排除肝炎病毒、 EB 病毒、巨细胞病毒感染基础上。五、肝胆 B 超检查虽然 ICP 肝脏无特征性改变，但建议常规查肝胆 B 超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。诊 断一、妊娠期筛查1. ICP 高发地区：由于 ICP 在部分地区发病率较高，临床无特征性表现，因此有
7、筛查的必要。具体推荐：（1）产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化；（2）有 ICP 高危因素者，孕 2830 周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者于 34 周后复查。总胆汁酸水平正常，但存在无法解释的肝功能异常也应密切随访，每12 周复查 1 次；（3）无瘙痒症状者及非 ICP 高危孕妇，孕 3234 周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。2. 非 ICP 高发区孕妇：如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定血清胆汁酸水平。二、 诊断要点1. 出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒：瘙痒涉及手掌和脚掌具有 ICP 提示性。尤其需鉴别ICP 皮肤瘙痒严重
8、导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。2. 空腹血总胆汁酸水平升高：总胆汁酸水平10 mol/L 可诊断为 ICP。3. 胆汁酸水平正常者：即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高，可诊为 ICP，GGT 平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以直接胆红素为主。4. 皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常：皮肤瘙痒多在产后 2448 h 消退， 肝功能在分娩后 46 周恢复正常。三、 ICP 严重程度的判断ICP 的分度有助于临床监护和管理，常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平，比较一致的观点认为，总胆汁酸
9、水平与围产结局密切相关。1. 轻度：（1）血清总胆汁酸1040mol/L；（2）临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状。2. 重度：（1）血清总胆汁酸40mol/L；（2 ）临床症状：瘙痒严重；（3）伴有其他情况， 如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性 ICP、曾因 ICP 致围产儿死亡者；（4）早发型 ICP：国际上尚无基于发病时间的 ICP 分度，但早期发病者其围产儿结局更差，也应该归入重度 ICP 中。治 疗一、 治疗目标缓解瘙痒症状，降低血胆汁酸水平，改善肝功能；延长孕周，改善妊娠结局。二、 病情监测（一） 孕妇生化指标监测1. 主要筛查项目是总胆汁酸和肝功能。2. 频率：不论病情程度
10、，每 12 周复查 1 次直至分娩。对程度特别严重者可适度缩短检测间隔。（二） 胎儿的宫内状况监测至今为止，对于 ICP 孕妇的胎儿缺乏特异性监测指标，但仍建议通过胎动、胎儿电子监护及超声密切监测胎儿宫内情况。1. 胎动：评估胎儿宫内状态简便的方法。胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。2. 胎儿电子监护：无应激试验（NST）在 ICP 中的研究结果不一致，鉴于 NST 的特点，仍可将其作为 ICP 胎儿的监护方法，推荐孕 32 周起，每周 1 次，重度者每周 2 次。但更应认识到胎心监护的局限性，并强调 ICP 有无任何预兆胎死宫内的可能。产程初期缩宫素
11、激惹试验（OCT）对围产儿预后不良的发生有良好的预测价值，因此，对 ICP 孕妇行阴道分娩时建议在产程初期常规行宫缩负荷试验。3. 脐动脉血流分析：胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值（S/D 比值）对预测围产儿预后可能有一定意义，检测频率同 NST。4. 产科超声：在胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时选用超声生物物理评分，但其对 ICP 胎儿宫内安危评判的敏感性、特异性有限。三、门诊管理1. 门诊治疗：妊娠36 周的重度 ICP；（3）ICP 伴有先兆早产者；（4）伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。五、 一般处理（1）低脂、易于消化饮食；（2）适当休息，左侧卧
12、位为主，以增加胎盘血流量，计数胎动；（3）重视其他不良产科因素的治疗,如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。六、 药物治疗（一）基本原则尽可能遵循安全、有效、经济和简便原则。至今尚无一种药物能治愈 ICP，故临床以合理延长孕周为目的。无论选用何种治疗方案，治疗前必须检查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应，及时调整用药。（二）降胆酸的基本药物1. 熊脱氧胆酸：（1）疗效评价：推荐作为 ICP 治疗的一线药物。熊脱氧胆酸 （ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗 ICP 缺乏大样本随机对照试验，在 Cochrane 系统
13、综述数据库中只有1 篇相关的系统评价，认为 UDCA 在治疗 ICP 中的疗效仍不确切，属于 A 级证据。但与其他药物对照治疗相比，在缓解皮肤瘙痒、 降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势。但停药后可出现反跳情况。（2）剂量：建议按照 15mgkg-1d-1 的剂量分 34 次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反应时，可加大剂量为每日 1.52.0g。（3）胎儿安全性：动物试验证明，UDCA 在羊水和脐血中的蓄积量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害，也未发现 UDCA 对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。2. S 腺苷蛋氨酸：（1）疗
14、效评价：没有良好的循证医学证据证明 S 腺苷蛋氨酸 （S-adenosylmethionine，SAMe）的确切疗效和改善围产结局方面有效（证据等级为/A），国内就其治疗 ICP 疗效的荟萃分析显示，该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、 延长孕周等，停药后存在反跳。建议作为 ICP 临床二线用药或联合治疗（证据等级为/C）。 （2）剂量：静脉滴注每日 1g，疗程 1214d；口服 500mg 每日 2 次。（3）胎儿安全性：尚未发现 SAMe 存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。3. 降胆酸药物的联合治疗：文献报道的样本量小或组合复杂，疗效难于评价。比较集中的联合方案是：UDC
15、A 250 mg 每日 3 次口服，联合 SAMe 500mg 每日 2 次静脉滴注。建议对于重度、进展性、难治性 ICP 患者可考虑两者联合治疗。（三） 辅助治疗支持产前使用维生素 K 减少出血风险，肝酶水平升高者可加用护肝药物，其余辅助治疗如血浆置换等可能有效，但无证据支持。产科处理ICP 孕妇会发生无任何临床先兆的胎儿死亡，因此，选择最佳的分娩时机和方式、获得良好的围产结局是对 ICP 孕期管理的最终目的。关于 ICP 终止妊娠时机，至今没有良好的循证医学证据，终止妊娠的时机及方法需综合考虑孕周、病情严重程度及治疗后的变化趋势来评估，遵循个体化评估的原则而实施。一、 终止妊娠时需考虑下列
16、因素1. 孕周：ICP 孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标，应根据患者具体情况、有无其他妊娠合并症等情况综合评估。充分的循证医学证据证明孕 37 周前终止妊娠能改善 ICP 孕妇的不良围产结局，故不建议过早终止妊娠。但对于早期发病、病程迁延的重度病例期待治疗不宜过久，终止妊娠的孕周适当提早。2. 病情严重程度：病情程度的判断包括起病孕周、病程、瘙痒程度、生化指标（特别是总胆汁酸、肝酶、胆红素）最高值和治疗后变化等，但至今无具体标准，更无涉及多个重要参考指标的评分标准。必须重视的是，产前总胆汁酸水平40mol/L 者是预测围产结局不良的良好指标。3. 胎儿监护指标：无证据证明胎儿宫内死亡与胎儿监护
17、指标异常之间有相关性（证据等级为/B）。二、 ICP 孕妇终止妊娠的时机（1）轻度 ICP：孕 3839 周左右终止妊娠；（2）重度 ICP：孕 3437 周终止妊娠，根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑。三、 阴道分娩1. 阴道分娩指征：（1）轻度 ICP；（2）无其他产科剖宫产指征者；（3）孕周40 周。2. 引产和产程中的管理：（1）引产：有观点认为，引产可能减少胎死宫内的风险，但证据水平极低26。在引产过程中应注意避免宫缩过强加重胎儿缺氧。（2）产程管理：制定产程计划，产程初期常规行 OCT 或宫缩应激试验（CST）检查，产程中密切监测孕妇宫缩、胎心节律变
18、化，避免产程过长，做好新生儿窒息复苏准备，若存在胎儿窘迫状态，放宽剖宫产指征。3. 重度 ICP 经治疗有效者：没有病例对照研究提示这类患者的围产结局如何，理论上讲，重度 ICP 孕妇的羊水粪染率上升、胎儿耐受程度下降，其治疗有效主要是延长孕周及患者生化指标的改善，似乎没有有效手段能预测临产后胎儿能否耐受阴道分娩。四、 剖宫产指征（1）重度 ICP；（2）既往有 ICP 病史并存在与之相关的死胎、死产、新生儿窒息或死亡史；（3）胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；（4）合并双胎或多胎、 重度子痫前期等；（5） 存在其他阴道分娩禁忌者。参考文献：略参与本指南编写的执笔专家：贺晶（浙江大学医学院附属妇产科医院），杨慧霞（北京大学第一医院），段涛（同济大学医学院附属上海市第一妇婴保健院），刘兴会（四川大学华西第二医院），漆洪波（重庆医科大学第一附属医院）参与本指南制定讨论的专家：陈璐（浙江大学医学院附属妇产科医院），古航（第二军医大学附属长海医院），胡娅莉（南京大学医学院附属鼓楼医院），李笑天（复旦大学医学院附属妇产科医院），边旭明（北京协和医院），陈敦金（广州医科大学附属第三医院妇产科）邹丽（华中科技大学同济医学院附属同济医院），刘彩霞（中国医科大学附属盛京医院），蔡淑萍（浙江大学医学院附属妇产科医院）
