胰腺癌综合诊治指南2018版.doc

1、胰腺癌综合诊治指南（2018 版）中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017 年美国癌症协会发布的数据 显示，美国胰腺癌新 发病例数男性列第 11 位、女性列第 8 位，居 恶性肿瘤死亡率第 4 位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第 8 位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第 5 位。 胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在 肿瘤学新理念的推动下 临床诊疗水平近年取得明显进步： （1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制

2、定出个体化治疗方案， 贯穿诊疗全程。（2）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Patient-Derived Xenograft Model，PDX 模型）开展药物敏感性的临床前研究，为胰腺癌“个体化诊疗” 提供线索。 （3）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预 后提供参考。 为此，中国抗癌协会胰腺癌专业 委员会结合中国国情制定了 胰腺癌综合诊治指南（2018 版），以期规范和提高我国胰腺癌 诊治水平。 1胰腺癌的诊断： 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背

3、部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。1.1 胰腺癌危险因素的筛选： （1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺癌发病的危险因素。 （2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2 等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1.2 实验室检查： （1）糖类抗原 CA19-9 是目前最常用的胰腺癌 诊断标记，具有以下临床特征： 血清 CA19-9 37 U/ml 作为阳性指标， 诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到 78.2%和82.8%9。 约 10%胰腺癌病人呈 Lewis 抗原阴性， CA

4、19-9 不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125 和/或癌胚抗原（CEA）等 协助诊断。 发现 CA19-9 升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后 则高度怀疑胰腺癌。 （2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关： 老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。 既往 长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。 前瞻性研究显示空腹血糖每升高 0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加 14%。 （3）其它诸多生物靶标如外周血内 microRNA、ctDNA、外泌体内 Glypican-1 等也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证 医学证据的证实

5、。 1.3 影像学检查： 影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：完整( 显示整个胰腺)；精细( 层厚 13 mm 的薄层扫描) ；动态(动态增强、定期随访) ；立体( 多轴 面重建，全面了解毗 邻关系) 。 （1） 增强三维动态 CT 薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰 显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。 （2）磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）除显示胰腺肿瘤

6、解剖学特征外，还可清晰地显示胰腺旁淋巴结和肝脏内有无转移病灶；且在与水肿型或慢性肿块型胰腺炎鉴别方面优于 CT。磁共振胰胆管造影（Magnetic Resonance Cholaniopancreatography，MRCP）与 MRI 薄层动态增强联合应用，有助于明确胰腺囊 /实性病变（尤其是囊腺瘤、IPMN 的鉴别诊断），并进一步明确胰、胆管的扩张及侵犯情况，诊断价值更高。 （3）正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）显示肿瘤的代谢活性和代谢负荷，在发现胰外转移，评价全身肿瘤

7、负荷方面具有明显优势。 （4）超声内镜（Endoscopic Ultrasonography, EUS）在内窥镜技术的基础上结合了超声成像，提高了胰腺癌诊断的敏感性和特异性；特别是 EUS 引导细针穿刺活检（Fine Needle Aspiration，EUS-FNA），成为目前胰腺癌定位和定性诊断最准确的方法。另外，EUS 也有助于肿瘤分期的判断，对 T1-2 期胰腺癌的敏感性和特异性分别达到 72%和 90%；而对 T3-4 期敏感性和特异性分别为 90%和 72%。 1.4 病理学检查： 组织病理学和/或细胞学检查 是诊断胰腺癌的“ 金标准”。除拟行手术切除的病人外，其余病人在制订治疗方

8、案前均应力争明确病理学诊断。目前 获 得组织病理学或细胞学标本的方法包括： （1）EUS 或 CT 引导下穿刺活 检； （2）腹水脱落细胞学检查； （3）腹腔镜或开腹手术下探查活检。2. 胰腺癌的病理类型： 根据 WHO 分类 ，胰腺 恶性肿 瘤按照组织起源可分为上皮来源和非上皮来源，其中上皮来源的主要包括分别来自于导管上皮、腺泡 细胞和神经内分泌 细胞的导管腺癌、腺泡 细胞癌和神经内分泌肿瘤以及各种混合性肿瘤。本胰腺癌指南中主要针对导管腺癌（包括腺鳞癌、胶样癌（黏液性非囊性癌）、肝 样腺癌、髓 样癌、印戒细胞癌、未分化癌、伴有破骨样巨细胞的未分化癌等特殊亚型）和腺泡细胞癌。 随着一系列高通量

9、分子病理技术的应用，胰腺癌的分子分型（详见表 1），为临床药物选择提供了一定参考：如基因组不稳定型因合并 BRCA 通路突 变或信号异常，被 认为对铂类药物敏感；而免疫型因表达较多的肿瘤特异性抗原及存在相关免疫细胞浸润，可能从免疫治疗中获益。然而受目前取材方式的限制和高通量检测过程耗 时较长等因素的影响，分子分型尚不能常规开展并用于指导临床治疗，但胰腺癌分子分型的探讨可能会成为未来开展“个体化综合诊疗”的基 础。3. 胰腺癌的分期:新版（第 8 版）AJCC-TNM 胰腺癌分期系统的实用性和准确性在我国多中心研究中获得验证（详见表 2）。但在如何更好地平衡分期系统中肿瘤大小与淋巴 结转移的相关

10、性，以及如何结合肿瘤生物学因素进行优化等方面， 这一分期系统仍需要更深 层次的探讨。4. 胰腺癌的外科治疗： 根治性切除（R0 ）仍是目前治疗胰腺癌最有效的方法。术前应开展MDT 讨论，依据影像学评估将胰腺癌分为：可切除胰腺癌， 交界可切除胰腺癌，局部进展期胰腺癌，合并远处转移的胰腺癌（详见表 3）。4.1 可切除胰腺癌的手术治疗： （1）胰头癌：推荐根治性胰十二指肠切除术。 包括完整切除胰头部及钩突，并行区域淋巴清 扫。要求胆管、胃或十二指肠、胰颈和肠系膜上动脉切缘阴性。 微 创根治性胰十二指 肠切除术在手术安全性、淋巴结清扫数目和 R0 切除率方面与开腹手术相当，但其“ 肿瘤学”获益性有待

11、进一步的临床研究证实，推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。（2）胰体尾癌：推荐根治性胰体尾联合脾脏切除术。 微创胰体尾切除 术的手术安全性和根治性与开腹手术相比无显著差异，已获得较为广泛的应用与认可，但其“ 肿瘤学”获益性仍需进一步临床研究证实，推荐在专业的大型胰腺中心由有经验的胰腺外科医生开展。 根治性顺行模块化胰脾切除术（Radical Antegrade Modular Pancreatosplenectomy，RAMPS）在提高肿瘤 R0 切除率和淋巴清扫方面具有优势，但其 对病人长期生存的影响有待临床研究证实。（3）部分胰腺颈部癌或胰腺多中心病灶的病人，可考虑行全胰腺

12、切除。此类病人的手术操作及围手术期处理更加复杂，推荐在 专业的大型胰腺中心由有 经验的胰腺外科医生开展。 （4）扩大淋巴结清扫或神经丛切除，以及 联合动、静脉或多器官切除等的扩大切除术对胰腺癌病人预后的改善存在争论，仍需要 临床研究验证（胰腺癌 标准根治与扩大切除术的手术范围详见表 4）4.2 交界可切除胰腺癌的手术治疗： （1）交界可切除胰腺癌病人能否从直接手术中获益，目前缺乏足够的循证医学证据，建 议参加临床研究。 （2）新辅助治疗是目前交界可切除胰腺癌病人首选的治疗方式。部分交界可切除胰腺癌病人可从新辅助治疗中获益。对于新 辅助治疗后序贯肿瘤切除的病人，联合静脉切除如能达到R0 根治，

13、则病人的生存获益与可切除病人相当。联合动脉切除对病人预后的改善存在争论，尚需前瞻性大样本的数据评价 38。 （3）不推荐这部分病人行姑息性 R2 切除，特殊情况如止血挽救生命除外。 4.3 局部进展期胰腺癌的手术治疗： （1）对 CT 或 EUS 引导下反复穿刺活 检仍无法明确病理诊断的局部进展期胰腺癌病人，可行手术（腹腔镜或开腹）探查活检以明确病理诊断。 （2）合并胆道及消化道梗阻的局部进展期胰腺癌病人， 优先考 虑内支架置入解除梗阻。当支架置入失败而病人体能状况尚可时，推荐开展胃 -空肠吻合术或胆囊胆管-空肠吻合术。 （3）术中探查发现肿瘤无法切除但存在十二指肠梗阻的病人，应行胃-空肠吻合

14、术；对暂未出现十二指肠梗阻，预期生存时间 超过 3 个月的病人，仍建 议 行预防性胃- 空肠吻合术；肿瘤无法切除而存在胆道梗阻，或预 期可能出现胆道梗阻的病人，建议行胆总管-/ 肝总管-空肠吻合术。 （4）术中探查判定肿瘤无法切除的病人，在解除胆道、消化道梗阻同时，应尽量取得病理学诊断证据。4.4 合并远处转移胰腺癌的手术治疗： （1）不推荐合并远处转移的胰腺癌病人行减瘤手术。 （2）部分合并远处孤立转移灶的胰腺癌病人经过一段时间的系统化疗，若肿瘤明显退缩且预计手术能达到 R0 切除，则推荐参加手术切除的临床研究。 （3）对于合并胆道及消化道梗阻的远处转移的胰腺癌病人，优先考虑内支架置入解除梗

15、阻。当支架置入失败且病人体能状态尚可时，才考 虑开展姑息性旁路手 术。5 胰腺癌的化学治疗： 理论上胰腺癌化疗前均应获得细胞学或组织学病理证据，并行 MDT 讨论。化疗策略主要包括： 术后 辅助化疗， 新辅助化疗，局部进展期不可切除或合并远处转移病人的姑息性化疗等。5.1 可切除胰腺癌的化疗原则： （1）根治术后的胰腺癌病人如无禁忌证，均 应行辅助化疗。 （2）辅助化疗方案推荐以吉西他滨（Gemcitabine， GEM）或氟尿嘧啶类药物（包括卡培他滨Capecitabine、替吉奥以及 5-氟尿嘧啶/ 甲酰四氢叶酸5-FU/LV）为主的单药治疗；体能状态良好的病人，建议联合化疗。常用方案见表

16、 5。 （3）术后体能状态恢复较好的病人， 辅助化疗起始时间尽可能控制在 术后 8 周内 41，疗程达到 6 疗程及以上。 （4）推荐针对于具有高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助化疗，如：较高水平的血清CA19-9，较大的胰腺原 发肿瘤， 广泛的淋巴结转移，严重消瘦和极度疼痛等。2016年中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床研究协作学组（Chinese Study Group For Pancreatic Cancer，CSPAC）专家共识推荐具有术前血清学特征“CEA+/CA125+/CA19-9 1000 U/mL”的可切除胰腺癌病人接受 24 个疗程的新辅助化疗 43。 （5）新辅助

17、化疗后行根治手术且术后无复发或转移证据的可切除胰腺癌病人，建议 MDT 评估后继续开展辅助化疗，方案参考前期新 辅助化疗的反应 或临床研究结论。5.2 交界可切除胰腺癌的化疗原则： （1）交界可切除胰腺癌病人的治疗策略目前缺乏大型临床研究数据支持，建议开展相关临床研究。 （2）体能状态良好的交界可切除胰腺癌病人，建议开展术前新 辅助治疗；术后经 MDT 评估后再决定是否追加辅助化疗。辅 助化疗方案参考对新辅助化 疗的反应或临床研究结论。 （新辅助化疗常用方案详见表 6），推荐根据病人的体力状 态尽可能 选择一线化疗方案。 （3）经新辅助治疗后仍无法手术切除的病人，依据晚期胰腺癌的化 疗原则继续

18、化疗（详见表7）。5.3 不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌的化疗原则：（1）不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。 （2）推荐不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌病人，依据体能状 态选择一线化疗方案开展化疗（见表 7）。 （3）一线化疗后出现进展的胰腺癌可依据已使用过的药物、病人合并症和毒副作用等 选择非重叠药物开展二线化疗。二线 化疗比最佳支持治疗更有效。对于具有微卫星不稳定性（Microsatellite instablity，MSI）或错配修复（Mismatch repair，MMR）特征的胰腺癌，在二线治疗中可考虑联合使用 P

19、D-1 抗体 48,49。 （4）一、二线化疗方案失败后的胰腺癌病人是否 继续开展化 疗存在争议，尚无明确化 疗方案，建议开展临床研究。6 胰腺癌的放射治疗： 6.1 基本共识 （1）对胰腺癌病人是否进行放疗需要由 MDT 综合评估后决定。由于胰腺癌的放射抵抗性较高，同时相毗邻的空腔脏器不能耐受高 剂量放射，不能 对胰腺癌 给予根治性的高剂量放疗。所以对大多数胰腺癌而言，放 疗是一种局部的姑息治疗。 （2）放疗必须和化疗相联合；放疗期间的同步化疗，常用吉西他滨或氟尿嘧啶类药物 52，作为放射增敏剂使用；同时放疗前可行诱导化疗或放疗后行辅助化疗。 （3）术前新辅助放化疗对交界可切除胰腺癌是目前正

20、在进行中的研究，尚无高级别循证医学证据。 （4）放疗在局部进展期胰腺癌中的地位， 虽然得到业界多数学者的 认可，但尚未被前瞻性 临床随机对照研究证实。EUS 引 导下的胰腺癌瘤体内放射性粒子植入的内照射技 术， 对于止痛有一定疗效，但其生存获益尚未 证实。 （5）对合并远处转移的胰腺癌，放 疗作为姑息治疗， 对缓解胰腺癌引起的腹背疼痛有一定 疗效。 6.2 治疗原则： （1）可手术切除和交界可切除胰腺癌的新辅助放化疗： 存在以下高危因素的该类 病人可考虑行新辅助放化疗：a）肿瘤浸润累及胰腺被膜外，b）肿瘤侵犯肠系膜血管，c ）CA19-9 明显升高 1000 U/mL 等。 新辅助放化 疗增加

21、手术切除率和阴性切缘比例，但无特定的新辅助放化疗方案。目前推荐 26 疗程诱导化疗后，行 5-FU/GEM 为基础的同期放化疗。 推荐新 辅助放化疗后 48 周进行手术，但放 疗所致的纤维化可使手术难度增加。 新辅助放化疗时，放疗总剂量为 4550.4 Gy，1.82.0 Gy/次，每周 5 次照射，也可使用总剂量36 Gy，2.4 Gy/次，每周 5 次照射。 （2）胰腺癌手术切除后的放疗： 不推荐根治术后常规进行辅助放疗。 具有以下高危复发因素的 该类病人可考虑行术后辅助放疗：a）淋巴结转移，特别是淋巴结包膜外浸润；b）切缘阳性（R1）；c ）局部有病灶残留（R2）。 照射范围 包括肿瘤床

22、、吻合口以及邻近淋巴结引流区。但胆肠吻合口和胃空肠吻合口尽量避免照射。 放疗总剂量为 4550.4 Gy , 分割剂量 1.82 Gy /次，高复发危险的部位可加量 59 Gy。 （3）局部进展期胰腺癌的同期放化疗： 符合以下要求的该类病人可考虑行同期放化疗：a）局部进展期胰腺癌；b）一般情况好（ECOG 0-1）。 推荐行 46 疗程的诱导 化疗后，再次 对肿瘤状态进行评估：a ）对无远处转移的病人进行同期放化疗或立体定向放射治疗（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）66。b）诱导化疗期间若胰腺肿瘤局部进展，但只要没有 发生远处转移，仍推荐进行同

23、期放化疗。 同期放化 疗 的方案建议：a）以卡培他滨或替吉奥联合放疗。b）常规分割放疗， 1.82Gy/次，每周 5 次，总剂量为 4554 Gy。如果肿瘤距离空腔脏器足够远，在不超过这一器官耐受剂量的前提下，放疗总剂量可以大于 54 Gy。 不推荐 肿瘤累及 肠道或胃壁的病人接受 SBRT。 SBRT 的总剂 量和分割剂 量尚无明确的标准，目前推荐的分割剂量为 3045 Gy/3 次，或2545 Gy/5 次。 无法耐受化疗的病人可尝试单纯放疗。 存在梗阻性黄疸的病人，放疗开始前需要行胆道引流，待黄疸消退后再开始放疗。(4) 手术后局部肿瘤和/ 区域淋巴结复发的放化疗。 对先前没有接受过放疗的病人，建议化疗后，同步放化疗。放疗剂量一般为 4554 Gy，每次 剂量为 1.82.0 Gy。