1、中国足癣诊断与治疗中国医师协会皮肤科分会真菌学组专家共识足癣是皮肤科的常见病和多发病, 对患者健康和生活质量均有较大影响。不合理、不规范的诊断与治疗常导致足癣治愈率低、复发率高。为规范足癣的诊治, 中国医师协会皮肤科分会在循证医学的基础上特制定本指南, 随着学科的发展其内容将会不断予以修订, 以满足中国广大皮肤科医师的需求。1 定义足癣( tinea pedis) 是指由皮肤癣菌(Dermatophytes) 引起的足部真菌感染 , 主要累及趾间、足跖及侧缘。仅感染足背的皮肤癣菌病通常称为体癣。足部也可见到由非皮肤癣菌如念珠菌引起的感染, 此时应称之为足部皮肤念珠菌病。2 病原菌足癣的致病菌是
2、皮肤癣菌(Dermatophytes) , 包括小孢子菌属(Microsporum)、毛癣菌属(Trichophyton)和表皮癣菌属(Epidermophyton)。其中80%以上为红色毛癣菌, 其次是须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌等。足部浅表真菌感染也可由非皮肤癣菌( 如念珠菌等) 引起, 但不在本指南讨论之内。3 流行病学足癣是皮肤真菌病中发病率最高的病种, 在人群中的发病率约为15%, 也有文献报道可达30%70%1, 国内有文献报道其发病率占皮肤科门诊就诊患者的10%20%2。我国流行病学资料显示: 足癣的致病菌以红色毛癣菌为主 , 其次为须癣毛癣菌、断发毛癣菌和絮状表皮癣菌等3- 9。足
3、癣的发病与环境和季节等因素有关 , 湿热地区和高温季节尤为多见; 还与一些特定的人群或职业有关, 易感人群有运动员、煤矿工人、士兵、糖尿病及艾滋病患者等, 与足部多汗、穿紧的鞋子或免疫功能受损等因素有关; 足癣具有家族聚集性和传染性, 在游泳池、浴池等公共场所或在家庭中接触患者用过的物品可造成传播; 同时, 患者自身也可在不同解剖学部位之间传播, 如足癣可引起甲癣、手癣、体股癣等。足癣复发率高, 约84%的患者平均每年发作2 次以上10。足癣对患者的健康和生活质量有显著的影响 , 调查显示足癣对患者的工作、社交及日常生活有明显的影响; 超过半数的患者因为瘙痒而影响睡眠; 继发细菌感染的患者高达
4、40%10。4 临床表现足癣最常见的临床症状是瘙痒( 96.9%) 、脱屑(72.8%) 和水疱 (55.7%)10, 根据皮损形态分为水疱型、趾间糜烂型和鳞屑角化型; 根据感染部位分为趾间型、足跖型和混合型, 其中以趾间型最为常见11。水疱型: 在趾间及足底可见针头至粟粒大深在性水疱, 疱壁较厚, 散在或密集分布, 可呈蜂窝状融合, 也可见大疱。疱液自然吸收干燥后形成鳞屑。发病初期常有明显的瘙痒或刺痛感, 此型易继发细菌感染和引起癣菌疹。致病菌多为须癣毛癣菌。趾间糜烂型: 第4、5 趾间最常见。皮损最初表现为浸渍, 常因瘙痒揉擦致表皮破损、糜烂, 可伴渗出, 常发出难闻的异味, 易继发细菌感
5、染, 引起丹毒或蜂窝织炎。致病菌常为红色毛癣菌、须癣毛癣菌及絮状表皮癣菌。鳞屑角化型: 此型常见, 好侵犯足底、足侧缘及足跟。皮损表现为皮肤增厚、脱屑、粗糙, 冬季易发生皲裂。许多鳞屑角化型足癣并发手癣, 常单手受累, 呈现特殊的“两足一手型”。致病菌主要为红色毛癣菌。5 真菌学检查真菌学检查包括真菌镜检和培养, 尽可能两者均做。取材应刮取皮损边缘的鳞屑或水疱壁, 标本量应足够。在镜下见到菌丝或关节孢子即为阳性。真菌培养及菌种鉴定可明确致病菌。6 诊断和鉴别诊断根据典型的临床表现和真菌学检查阳性即可诊断足癣。由于真菌学检查结果受多种因素影响, 因此, 即使检查结果阴性也不能完全除外真菌感染,
6、应结合临床综合判断。足癣需与下列疾病相鉴别: 如汗疱疹、掌跖脓疱病、湿疹、接触性皮炎、剥脱性角质松解症、掌跖角化病、连续性肢端皮炎等, 还应与其他微生物感染引起的疾病(如念珠菌病、脓疱性细菌疹和二期梅毒等)相鉴别。7 治疗足癣的治疗目的是清除致病菌, 快速消除症状, 防止复发。治疗方法主要有3 种, 即局部治疗、系统治疗和二者联合治疗。应根据致病菌种类、临床分型和患者的基本情况等因素选择不同的治疗方法。目前, 治疗足癣常用的抗真菌药物包括: 唑类、丙烯胺类、硫脲类、吗啉类、吡酮类等。其中丙烯胺类和唑类药物临床应用最广。7.1 局部治疗局部治疗具有起效快、安全性高、费用低等优点, 通常被广泛采用
7、。药物剂型包括乳膏、溶液、凝胶、喷雾剂和粉剂等, 应根据皮损特点选择合适的剂型。常用唑类药物有咪康唑、益康唑、克霉唑、酮康唑和联苯苄唑等, 用法为每日12 次, 疗程至少为4 周, 真菌学治愈率为60%91%; 丙烯胺类药物包括特比萘芬、布替萘芬和萘替芬, 用法为每日12 次, 疗程至少为2 周, 真菌学治愈率为62%100% 。其他治疗足癣的外用药包括吗啉类 ( 如阿莫罗芬) 、吡咯酮类( 如环吡酮胺) 、硫脲类( 如利拉萘酯) 等。此外, 一些角质剥脱剂也有一定的抗真菌作用, 如水杨酸、雷锁辛等。某些中药制剂如土槿皮酊等也可治疗足癣。尽管外用药是常用的治疗方法, 但存在一定的局限性, 如患
8、者的依从性差, 文献显示82.5%的足癣患者使用外用药物治疗坚持不到2 周10; 涂药不均匀易使皮损遗漏, 还会给患者带来生理和心理上的不适感; 对鳞屑角化型足癣药物渗透性较差等。上述原因常导致单纯局部治疗疗效欠佳、复发率高( 50% 80%) 12。因此, 本指南建议 : 单纯外用药物治疗仅适用于初发或病灶局限的足癣患者。7.2 系统治疗口服抗真菌药物能有效治疗足癣, 具有疗程短、用药方便、不会遗漏病灶、患者依从性较高、复发率低等优点, 适用于局部治疗效果欠佳、反复发作、鳞屑角化型、受累面积较大、伴有某些系统性疾病( 如糖尿病、艾滋病等 ) 及不愿接受局部治疗的患者 13。研究显示口服特比萘
9、芬250 mg/d 连续12 周治疗足癣, 12周时真菌学治愈率为 89.3%, 随访3 年的年复发率仅为10%左右13; 口服特比萘芬1 周与外用克霉唑乳膏 4 周其疗效和安全性相似14。伊曲康唑400 mg/d 冲击治疗1 周亦有效,真菌学有效率为56%, 但缺乏远期疗效的研究15。氟康唑治疗足癣的资料较少16- 17 。特比萘芬和伊曲康唑的安全性已被国内外众多的临床研究所证实, 但对某些特殊人群使用时应参考说明书。7.3 外用药加口服药联合治疗由于局部治疗和系统治疗均各有其局限性, 外用抗真菌药物加口服抗真菌药物联合治疗在临床上已日益受到重视。国内的一项中、重度足癣的单中心随机对照开放研
10、究显示, 特比萘芬250 mg/d 口服1 周加特比萘芬乳膏外用1 周的联合治疗组( 简称“1+1 ”联合治疗方案) , 其疗效和安全性与特比萘芬 250 mg/d 口服2 周组相同, 但前者起效快于后者, 而且其疗效显著优于单纯外用特比萘芬2 周组和联苯苄唑4 周组18。研究显示: 联合治疗方案( “1+1”) 在缩短疗程、减少费用、提高患者依从性和疗效、降低复发率等方面显示出优势, 尤其适用于反复发作、依从性差的患者。当足癣继发细菌感染时, 应首先抗细菌治疗, 局部皮损应按湿疹治疗原则处理, 在细菌感染控制后再行抗真菌治疗。如病原菌明确为念珠菌感染, 应首选唑类药物进行治疗。8 预防足癣可
11、以治愈, 但容易复发或再感染, 良好的健康教育对预防足癣、降低复发、减少传播至关重要。因此应做到: 注意个人卫生, 如自用拖鞋和浴巾。保持足部干燥, 穿透气性好的鞋袜。注意公共卫生。积极治疗癣病, 对自身其他部位的癣病( 特别是甲癣) , 以及家庭成员、宠物的癣病也应同时治疗。综上所述, 足癣的诊断与治疗共识如下: 足癣的致病菌为皮肤癣菌。足癣的诊断应依据临床表现, 结合真菌镜检和真菌培养。足癣治疗的目标是清除致病菌, 快速解除症状, 防止复发。局部治疗、系统治疗或联合治疗均可用于足癣治疗。局部治疗适用于初发或病灶局限的足癣患者。可以选择丙烯胺类或唑类以及其他种类的外用抗真菌药物, 需足疗程用
12、药。系统治疗适用于局部治疗效果欠佳、反复发作、鳞屑角化型、受累面积较大、或伴有某些系统疾病( 如糖尿病、艾滋病等 ) 及不愿接受局部治疗的患者。 局部和系统联合治疗方案( 一种外用加一种口服抗真菌药 ) , 在缩短疗程、减少费用、提高依从性和疗效、降低复发率等方面有优势。尤其适用于反复发作、依从性差的患者。在局部和系统联合治疗方案中, 口服药物推荐使用特比萘芬250 mg/d, 疗程为12 周; 如特比萘芬疗效不佳可考虑应用唑类抗真菌药物( 如伊曲康唑冲击疗法: 200 mg 每日2 次, 疗程为1周; 连续疗法: 200 mg/d, 疗程为2 周) 。外用药物可选择丙烯胺类、唑类或其他种类抗
13、真菌药(表1) 。参与专家( 按姓氏笔画排序) :王爱平, 冉玉平, 李若瑜, 刘维达、毕志刚, 郑志忠, 温海, 赖维附：常用的三类抗真菌药物的比较唑类、丙烯胺类、多烯类抗真菌药是我院临床常用药物，其中唑类包括咪唑类与三唑类的克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑；丙烯胺类有萘替芬、特比萘芬；多烯类有制霉菌素、两性霉素 B。这些药物虽同为广谱抗真菌药，但其性质、作用、临床应用、不良反应等却有所区别，本文对此作一比较。 一、性质与作用1 唑类药物作用于真菌细胞膜。克霉唑通过破坏真菌细胞膜的通透性而起到抗真菌作用，对皮肤真菌、念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌、孢子丝菌、粗球孢子菌及巴西芽生菌
14、等均有抗菌作用。益康唑能干扰真菌细胞膜合成，对皮肤真菌、念珠菌、酵母菌及一些革兰氏阳性细菌均有抗菌作用。咪康唑作用与克霉唑相似，对皮肤真菌、念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌等有抑制作用。酮康唑可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，使胞膜结构破坏，而起抑菌作用。对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌、青霉菌、孢子菌、组织胞浆菌等多种真菌有效。酮康唑在血浆中消除呈两相，t 1/2()为10h,t1/2()为 8h，其吸收与胃液的分泌密切相关，因此不宜与抗酸药、抗胆碱药或 H2-阻滞剂合用，如必须服上述药物，则在服用本品后至少 2h 再用。氟康唑能强力而特异地抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的生物合
15、成，使细胞色素 P-450 氧化酶失去活性，致麦角甾醇合成受阻，从而破坏了真菌细胞膜的完整性，抑制其生长繁殖。其口服或静脉注射时对阴道念珠菌和一些表皮真菌的抗菌作用比酮康唑强 1020 倍。本品水溶性好，可静脉注射给药。氟康唑在各组织器官中具有良好的渗透力，在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑的浓度约为血药浓度的 80%。本品约有 80%以原形从尿中排出，血浆半衰期为 30h。氟康唑的吸收不受胃酸缺乏的影响，当胃酸缺乏或其它原因而致伊曲康唑吸收不良时，可用氟康唑治疗。伊曲康唑是一种合成的新型三唑类广谱抗真菌药，是继酮康唑后又一个口服有效的抗真菌药。伊曲康唑与氟康唑同属三唑类，通过破坏真菌细胞膜
16、麦角甾醇生物合成而起作用，三唑环的结构使它们对人细胞色素 P-450 的亲和力降低，而对真菌细胞色素 P-450 仍保持较强的亲和力。伊曲康唑的抗菌谱广，对皮肤真菌、念珠菌、曲霉菌、隐球菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌、糠疹癣菌、酵母菌等均有很好抑菌作用。伊曲康唑对曲霉菌和念珠菌的抗菌活性值得重视，因为曲霉病的发生率越来越高，酮康唑和氟康唑疗效较差，两性霉素 B虽然有效，但毒性反应较大。另外，氟康唑对克柔念珠菌无效，而伊曲康唑对这些真菌均有抗菌活性。伊曲康唑脂溶性强，口服吸收良好（尤其饭后服用） ，在体内肺、肾等脏器及上皮组织中浓度较高，但很少透过脑膜，在支气管分泌物中浓度也较低，它的吸收也与胃液的
17、分泌密切相关。2. 丙烯胺类是一类合成的抗真菌药物，其特点是能特异性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，而不作用于细胞色素 P-450 酶，此点有别于唑类药物。丙烯胺类与唑类一样能抑制麦角甾醇合成，而丙烯胺类对大多数真菌还有杀菌作用，最小杀菌浓度等于最小抑菌浓度。目前应用于临床的有萘替芬和特比萘芬。萘替芬对皮肤真菌（毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属） 、烟曲霉菌及某些酵母菌有杀菌作用，对马拉色菌属、念珠菌属及其他酵母菌有抑菌作用，对革兰氏阳性及阴性细菌也有局部杀菌作用。萘替芬起效快，疗效明显。健康人皮肤外用 1%盐酸萘替芬软膏，约有 3%6%的剂量被吸收。单剂量给药 24 小时内在皮肤表层的萘替芬浓度
18、足以抑制皮肤癣菌的生长。皮肤外用萘替芬的半衰期约为 23 天。特比萘芬是在萘替芬基础上衍生而来的第二代丙烯胺类广谱抗真菌药。是迄今为止第一个对皮肤癣菌及其它相关真菌既可口服又可外用的杀菌药物，它能抑制真菌细胞内麦角甾醇的合成，导致细胞死亡。它对皮肤真菌、曲霉菌、青霉菌、孢子丝菌、短帚霉菌、镰刀菌、近平滑念珠菌、荚膜组织胞浆菌及皮炎芽生菌等有杀菌作用，对念珠菌有抑菌作用，尤其对皮肤真菌、烟曲霉菌、糠秕孢子菌活性较高。特比萘芬盐酸盐在胃肠道吸引良好，约有 70%80%被吸收，其脂溶性高，分布广泛，消除半衰期为 17h。3 . 多烯类的作用特点是仅对细胞膜中含有固醇的真菌有效，它对人体含胆固醇膜的细
19、胞也有不同程度的损害。制霉菌素属四烯类，不溶于水，口服不易吸收，几乎全部自粪便中以原形排出，注射对人体毒性较大，可局部外用，局部外用也不被皮肤和粘膜吸收。本品对白色念珠菌、隐球菌、酵母菌、青霉菌和滴虫等有抑菌作用。两性霉素 B 是继制霉菌素后又一个多烯类广谱抗真菌药，能抑制多种真菌的生长，尤其对多数深部真菌（如新生隐球菌、念珠菌、酵母菌、球孢子菌及组织孢浆菌等）高度敏感，对一些条件致病菌（如曲霉菌、毛霉、根霉等）也十分敏感，在严重的系统性真菌感染的临床治疗中意义重大。本品口服吸收少而不稳定。分布在肾、肝、脾等组织中浓度高，药物在体内经肾缓慢排出，在碱性尿中排泄增多，不易为透析所清除。本品毒性大
20、，不良反应多见。二、临床应用1. 唑类药物中的咪唑类由于口服吸收不良、临床疗效不佳或有肝毒性等原因，目前一般只局部外用，对白色念珠菌病、皮肤真菌感染和一些地方性霉菌病有效；三唑类的氟康唑主要用于酵母菌感染，对其它真菌的作用不如伊曲康唑；对隐球菌脑膜炎有效，用于巩固两性霉素 B 的治疗作用效果良好，但不可用于初始治疗；它还广泛用于念珠菌病的治疗。氟康唑可口服也可静脉注射。伊曲康唑口服吸收良好，临床用于各种浅部及深部真菌病，如皮肤癣病（尤其是甲真菌病） 、曲霉病、念珠菌病、孢子丝菌病、隐球菌病及组织胞浆病等。对组织胞浆病和芽生菌病，伊曲康唑疗效比酮康唑略高，比两性霉素 B 毒性小且易于应用。伊曲康
21、唑对淋巴上皮性和深部孢子丝菌病有良好疗效，对进展缓慢的曲霉病患者可作为初始治疗，对暗色孢菌感染患者有效，还可用于氟康唑无效的克柔念珠菌感染。本品脂溶性强，宜在餐时或餐后立即服用，可增加吸收。对胃酸缺乏患者，氟康唑可代替伊曲康唑用于地方性霉菌病的治疗，但有效率较低。2. 丙烯胺类的萘替芬由于口服需要量极高，所以临床仅限于局部外用，适用于敏感真菌所致皮肤真菌病。外涂患处，一日 1 次，疗程一般 24 周，严重者可用到 8 周，甲癣需用 6 个月。本品起效快，疗效明显。特比萘芬是第二代丙烯胺类抗真菌药，可口服也可外用。口服治疗甲癣、体癣；局部用药治疗体癣、表皮白色念珠菌病和花斑癣。口服一般每日 1
22、次，每次 250mg 或每日 2 次，每次 125mg。治疗时间取决于感染部位和程度，体癣和表皮白色念珠菌感染需 24 周，脚癣 26 周，甲癣 6 周至 4 个月，趾甲癣则往往需 12个月的长程治疗。皮肤白色念珠菌感染或花斑癣用 1%乳霜，每日 12 次，疗程 14 周。3. 制霉菌素目前临床主要用于皮肤粘膜念珠菌病（如鹅口疮、外阴阴道炎、皮肤念珠菌病）和消化道念珠菌感染。皮肤粘膜念珠菌病用本品局部外用，消化道念珠菌病口服，成人每日 100200 万 U，分 34 次服。本品口服治疗全身真菌性感染及深部真菌感染无效。两性霉素 B 在临床应用过程中是毒性反应最多、最重的广谱抗真菌药，但它仍然是
23、治疗严重系统性真菌病最有效的药物之一，主要用于已确诊的深部、系统性真菌感染，且病情危重呈进行性发展者，如隐球菌性脑膜炎、念珠菌性败血症及急性、播散性球孢子菌病等。本品口服吸收不良，体内含量难以控制，一般采用静脉滴注。使用时应注意：（1）由于毒性反应较大，宜从小剂量开始，且静滴速度不宜快；（2）本品不能用生理盐水稀释溶解，以免沉淀；（3）最好单独使用，不宜与其它药物伍用；（4）静滴时应避光，以免效价降低；（5）静滴时应避免药液漏出血管外， ，以免引起局部炎症。为减少局部炎症、血栓性静脉炎、发热等不良反应，可在冲洗液内加入少量肝素钠注射液，或用药同时静滴氢化可的松或地塞米松，或用药前口服解热剂、抗
24、组胺剂；（6）用药期间注意监测肾功能、肝功能、血钾、血清镁、周围血象及心电图等。二、不良反应唑类药物中的咪唑类目前临床一般外用，外用无明显不良反应；三唑类的氟康唑和伊曲康唑相对大多数抗真菌药来说不良反应较少，耐受性良好，但长期或大剂量用药时也可引起一些不可忽视的不良反应，常见的有恶心、头痛、腹痛、腹泻、呕吐、皮疹、血象异常、肝功能异常等，应注意监测，必要时应停药。伊曲康唑还有一定的心脏毒性，心脏病患者应慎用。三唑类药物禁用于孕妇。丙烯胺类药物局部用药耐受性较好，仅少数患者有轻度烧灼感或红斑等，未见其它不良反应。特比萘芬口服后不良反应主要有胃肠道不适（如恶心、腹泻、轻度腹痛等）和皮疹等，一般较轻
25、。多烯类的制霉菌素口服较大剂量时可有胃肠道不适、恶心、呕吐、腹泻，但减量或停药后症状迅速消失。局部外用个别发生刺激、瘙痒或接触性皮炎。两性霉素 B 的毒性大，不良反应较多。常见的有寒战、高热、严重头痛、恶心、呕吐、厌食等；可引起低血钾、酸中毒、血象异常、血栓性静脉炎；有时并可出现血压下降、眩晕、心律失常等；静滴过快可引起心室颤动或心脏骤停；鞘内注射可引起神经系统毒性；几乎所有患者均可出现不同程度的肾功能损害，并常为永久性的损害；个别病人可发生急性肝功能衰竭、骨髓抑制、肾上腺皮质功能低下、电解质紊乱等。应高度重视，密切监测，随时采取相应措施。因此，本品的使用必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应的危险性两方面权衡考虑。唑类、丙烯胺类和多烯类抗真菌类药物在性质作用、临床应用和不良反应上各有其特点，使用时应根据病情和患者情况合理选用。
