1、中华儿科杂志：2010 年 3 月第 48 卷第 3 期 Chin J Pedian 2010 voL 48.o 3标准方案指南重型 地中海贫血的诊断和治疗指南中华医学会儿科学分会血液学组中华儿科杂志编辑委员会一、前言 地中海贫血(简称 地贫)是临床常见的遗传性溶血性贫血。世界人口约 l .5的携带本病基因(即约 8000 万9000 万人)，每年至少有 20 万的纯台子或双重杂合子基因型 B 地贫的新生儿出生 1-2 。20 世纪 80 年代，我国 20 省、市、自治区 60 万人血红蛋白病调查结果显示： 地贫的患病率约为 0.67 3 。广东、广西、福建、湖南、云南、贵州、四川、香港、澳门
2、等地区高发，患病率约为 2规范性的终身输血和去铁治疗是重型 地贫的关键性治疗措施。患儿如不治疗，多于 5岁前死亡。若婴幼儿期开始接受正规的高量输血和去铁治疗，患儿可无明显临床特征，发育亦可基本正常。但由于基层临床医师和患儿家长对本病认识不足：以及我国经济发展水平的限制，许多患儿未得到及时的诊断和正规的输血、去铁治疗。规范诊疗方案对提高临床诊疗水平、延长患儿寿命以及改善生存质量具有十分重要的意义。本指南参考国际地中海贫血联盟(TIF)的最新诊疗建议和有关文献，旨在为我国儿科医生规范化诊断和治疗重型 地贫提供参考：二、证据水平及推荐等级参照 2001 年英国牛津循证医学的证据分级与推荐意见强度 4
3、 将证据水平分为I、 、和 V 共 5 个级别，推荐等级分为 A、B、C 和 D 共 4 个等级，见表 1。本指南治疗平以证据水平/推荐等级表示。表 1 证据分级水平和推荐等级研究设计状况 证据水平 推荐等级同质随机对照试验RCT的系统评价或单个RCT 同质队列研究的系统评价或单个队列研究 (包括低质量 RCT，如随访率80) 同质病例对照研究的系统评价或单个病例对照 病例系列研究(包括低质量队列和病倒对照研究) 无明确证据的专家意见 IVABBCD三、病因与基本概念人类 珠蛋白基因簇定位于第 11 号染色体短臂 1 区 2 带(11pl.2)。 地贫是由于 珠蛋白基因缺陷所致，主要是点突变，
4、少数为基因缺失。基因缺失和点突变致 链的生成完全受抑制者称为 o 地贫；而基因缺失和点突变致 链的生成部分受抑制者称为 +地贫 5-6 。染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的两个突变点不同者称为双重杂合子。重型 地贫的基因型(gencotype)为纯合子或双重杂合子状态。临床根据病情的严重程度将 地贫分为重型、轻型和中间型。轻型者一般无症状或轻度贫血，因此易被忽略，多在家系调查时被筛查发现。中间型多于幼童期出现中度贫血，但严重度不及重型。重型者呈慢性进行性溶血性贫血，严重威胁患儿生命和生存质量，是临床工作关注的重点。四、临床表现患儿出
5、生时无症状，至 3-12 个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽；1 岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、颧部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，为地贫特殊面容。长期重度贫血的患儿易并发支气管炎或肺炎：当并发含铁血黄索沉着症对，因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状其中最严重的是心力衰竭，为贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。五、诊断(一 )现症者诊断根据临床表现、血液学检查，特别是胎儿血红蛋白(HbF)含量增高及家系调查
6、等可予临床诊断，有条件应行分子生物学基因诊断。 1 临床表现：典型的临床特征。2 血液学改变：(1)外周血血红蛋白(Hb) 60 g/L，呈小细胞低色素性贫血。红细胞形态不一、大小不等，中央淡染区扩大，出现靶形红细胞和红细胞碎片，网织红细胞正常或增高，脾功能亢进时，白细胞和血小板减少。(2)骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。(3)红细胞渗透脆性明显降低：(4)首诊时血红蛋白电泳显示 HbF 显著增高，一般达 3090，是诊断重型 地贫的重要依据。HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后 3 个月左右复查 7 。3 区域及家系调查：区域调查示
7、患儿来自地贫高发区域。患儿父母亲外周血象呈小细胞低色素性贫血，血红蛋日电泳呈 HbA2 含量升高(3.56 .0)；有条件者应进一步通过分子生物学的方法检查证实为 地贫基因杂合子。4基因诊断：有条件者应进行基因诊断。可采用限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)连锁分析、PCR-限制酶切法、 PCRASO 点杂交、反向点杂交(PDB)和 DNA 测序等方法检测 地贫基因缺陷的类型和位点 8 ”。目前世界范围已发现 200 多种 基因突变类型，中国人中已发现 34 种，因此 地贫的遗传缺陷具有高度异质性，但其中 5 种热点突变” 9-10 ：CD41 42(-TCTT)、IVS-2-654(CT)
8、、 CDl7(AT) 、TATA box28(AG)和 CD7172(+A) ，约占突变类型的 90。 (二 )产前诊断在我国地贫高发地区应推广专项婚前检查。如夫妇双方均为 地贫基因携带者( 地贫杂合子)，可于妊娠第 812 孕周吸取绒毛，妊娠第 1620 孕周抽羊水分离脱落细胞，妊娠第20 孕周后抽取脐带血，按上述基因诊断方法检测胎儿是否获得了 地贫缺陷基因 11 ”(三)鉴别诊断本病需与以下疾病鉴别：1缺铁性贫血：需与发生于婴儿期的重度缺铁性贫血相鉴别。缺铁性贫血多有缺铁病因，无溶血证据红细胞游离原卟啉(FEP)升高及血清铁降低，铁剂治疗有良好反应。2红细胞 G-6PD 缺乏所致先天性非球
9、形细胞性溶血性贫血(CNSHA)：重型者与重型 地贫临床表现相似。但 CNSHA 感染及氧化性药物可加重贫血，红细胞 Heinz 小体阳性，HbF含量正常。3.遗传性球形红细胞增多症：外周血涂片红细胞呈小球形，红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性增加。4.慢性自身免疫性贫血：由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体，使红细胞破坏所致溶血，Coombs 试验阳性。六、治疗规范性长期输血和去铁治疗是本病最主要的治疗方法，如有 HLA 相同的同胞供者可选择接受造血干细胞移植，脾切除术为姑息的治疗手段。(一 )输血疗法输血目的在于维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，抑制自身骨髓产生的缺陷红细胞 12-
10、13 。（一）输血疗法1.输血计划：研究表明维持 Hb90105g/L 才能基本保证患儿正常生长发育，允许正常的日常活动，抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度 14-16 I/A：。已经确诊为重型 地贫患儿，推荐：Hb1000ug/L 22 IA。去铁治疗后每 3 6 个月监测血清铁蛋白，当血清铁蛋白90105/L，每年红细胞输注量200m/kg。此外还需评估铁负荷，对有效去铁治疗的患儿，尽管输血量增加，脾切除也暂不考虑，而对于经过规则的去铁治疗而铁负荷仍增加的患儿可考虑脾切除 38-39 B：（2）脾功能亢进者，患儿出现红细细胞破坏增加，持续的白细胞减少或血小板减少，临床上出现反复感
11、染或出血：(3)脾脏增大并伴随症状者，如患儿出现明显左上腹疼痛或易饱惑，巨脾引起压迫及脾破裂等可能。(4)年龄至少在 5 岁或以上，5 岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。全脾切除的外科手术有开腹的方法和腹腔镜的方法两种。脾栓塞技术是比全脾切除及部分脾切除损害性更小的手术，其临床疗效仍有待进一步研究 40 ：V D ：。致死性脾切除后感染(overwhelnling postsplenectomy infection,OPSI)是手术的严重并发症，需加强抗感染治疗。七、预防开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导对预防本病有重要意义：采用基因分析法进行产前诊断对明确为重型 B 地贫的胎儿应及时中止妊娠，是目前预防本病行之有效的方法 41 。 DOI：10. 3760m；1ssn .0578-1310 2010 03 007通信作者：方建培,510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院儿科
