1、前列腺癌的新辅助内分泌治疗Neoadjuvant Hormone Therapy (NHT),北京大学泌尿外科研究所周利群,1978,NHT的提出, NHT即根治性前列腺切除术前或放疗前给予辅助性的内分泌治疗1。 1989年Monfette等首先报告联合内分泌治疗作为根治性术前的辅助治疗，结果显示前列腺体积及肿瘤体积明显减小，术中失血减少，手术时间缩短，且发现病理标本中存在29%的T0期肿瘤。推测术前内分泌治疗可使前列腺癌降期。Garnick MB, FairWR. Ann Intern Med,1996, 125:206-212.,NHT的治疗模式, CAB或MAB LHRHa(药物去势):
2、 Goserelin, Leuprolide, Buserelin 高效抗雄激素： 非甾体类：Bicalutamide 150mg 甾体类：CPA,NHT治疗对前列腺体积的影响(1), 根治术前经过3-6个月的NHT治疗后，37-100%的PCa患者可出现前列腺体积缩小。 前列腺体积平均缩小20%-50%。 前列腺体积的变化和治疗时间、治疗模式、前列腺组织的性质、分区、病理分期相关。1. Van der Kwast TH, et al. Urology, 1999, 53(3): 523-529 .2. Brandstedt S, et al. Urol Res ,1997, 25(1): 4
3、3-47.3. Chen M, et al. Am J Roentgenol ,1996, 166(5): 1157-1163.4. Gleave ME, et al. J Urol. 1996, 155(1): 213-9,NHT治疗对前列腺体积的影响(2), NHT治疗时间愈长，前列腺体积缩小的绝对值愈高。 在一定治疗时间范围内体积缩小值和治疗剂量呈正相关。 良性组织较恶性组织对NHT治疗更敏感。 分期越高，体积缩小越明显。 移行区体积缩小的比例显著低于周围区。1. Brandstedt S, et al. Urol Res ,1997, 25(1): 43-47.2. Tunn UW,
4、et al. Urol Int, 1996, 56Suppl 1: 6-12.3. Chen M, et al. Am J Roentgenol ,1996, 166(5): 1157-1163.,NHT治疗对前列腺体积的影响(3), Brandstedt9等对92例患者的术后标本进行分析，其中38例接受3月NHT治疗，发现NHT治疗组较单纯手术组前列腺体积显著缩小，而肿瘤的体积两组无显著差异。 Tunn等12报告，201例PT2期患者前列腺体积缩小14%，而157例PT3期缩小34%。 CHEN10等研究了22例患者NHT治疗前后的体积变化，前列腺总体积平均缩小33.5% 19.6%，移行区
5、体积平均缩小 29.2% 22%，而周围区体积平均缩小 55.8% 25.8%。,NHT治疗对PSA的影响(1), NHT治疗后80-100%的患者外周血中PSA水平降低。 降低程度和NHT治疗时间有关。 PSA降低可分为两个阶段，起始的速降阶段和随后的缓降阶段。 PSA值降低的程度可能和病理分期有关1. Homma Y, et al. Int J Urol,1999, 6(5): 229-37.2.Schulman CC, et al. Eur Urol, 1993, 24(4): 450-5.3. McLeod DG, et al. Urology,1997, 49(3A Suppl):
6、70-73.,NHT治疗对PSA的影响(2), Gleave11等观察了50例临床局限性PCaNHT治疗后的效果。3个月后22%的患者PSA4ng/ml者都是PT3-T4患者。PT2和PT3-4期患者间PSA值的降低存在显著差异。,NHT治疗对PCa分期的影响(1), 临床T2期患者术后病理常提示有30-50%属于临床分期过低。 临床T3期的患者中17-28%的患者属于临床分期过高。 T2期可降期，T3期不肯定。1. Labrie F, et al. Clin Invest Med,1993,16(6): 499.2. Labrie F, et al. Cancer Surv ,1995,23
7、1:49-56. 3. Montironi R, Pathol Res Pract, 1999,195(4): 201-208.,NHT治疗对PCa分期的影响(2), 1997年欧洲PCaNHT研究组报告，NHT组治疗3月后32%出现临床降期，16%出现病理降期，而单纯手术组仅6%出现病理降期，两组之间有显著差异。 1999年Montini23等报道，58例NHT治疗3月，31例6月，64例采取单纯手术治疗。对临床B期患者，治疗3月后术后病理仍为B期者占57% ，治疗6月后病理分期仍为B期者占67%，而对照组仅占36%，NHT治疗组病理B期者显著高于对照组，而且NHT治疗6个月组显著高于治疗3
8、个月组。1. Labrie F, et al. Clin Invest Med,1993,16(6): 499.2. Labrie F, et al. Cancer Surv ,1995,231:49-56. 3. Montironi R, Pathol Res Pract, 1999,195(4): 201-208.,NHT治疗对PCa Gleason分级的影响(1), NHT治疗后，Gleason评分有增高趋势。 PCa组织分化程度越高时，NHT治疗所引起的组织学变化越明显，Gleason分级也相应增高。 Gleason评分增高可能是一种人为“假象”。1. Vailancourt L, e
9、t al. Am J Surg Pathol ,1996,20(1): 86-93.2. Bentley G, et al. Mol Urol, 2000,4(3): 125-, discussion 131.3. Ito T, et al. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1999, 90(9): 779-783.,NHT治疗对PCa Gleason分级的影响(2), Vaillancourt等发现术后Gleason评分增高者在对照组49例中有3例(6%)，而NHT治疗组45例中有36例(76%)，两组之间有显著差异。 Victor34等对比了NHT治疗组和单
10、纯手术组的增殖能力和倍体型，结果显示NHT治疗后癌性前列腺组织的增殖能力降低。 Murphy等认为, NHT治疗后前列腺组织发生明显变性，变性的组织很难和分化较差的癌相区分，从而造成一种人为的 “假象”。,NHT治疗对术后切缘阳性率的影响(1), 术后切缘阳性定义：在切除前列腺的表面可见到肿瘤细胞。 切缘阳性分为三种：1.超过切除标本边缘外发现肿瘤细胞；2.在切除标本边缘发现肿瘤细胞; 3.肿瘤侵及膀胱颈或尿道，术后在膀胱颈和尿道处发现肿瘤细胞。 据统计，临床T1患者术后切缘阳性率达10-20%，临床T2期达10-30%，临床T2b期达30-60%。,NHT治疗对T2期术后切缘阳性率的影响,
11、有明显降期作用 n NHT组(月) 单纯手术组Fair 8%(3) 34%37Labrie18 13%(3) 38%Soloway38 138 18% (3) 48%Montironi 23 259 31%(3) 58% 8% (6)Meyer 39 680 25% (3) 47%Van PH40 19.4% 45.9% (后外侧) 27% 13.9%(尖部),NHT治疗对T3期术后切缘阳性率的影响, 没有明显降期作用，有的反而增高。 n NHT组(月) 单纯手术组Witjes 20 155 43%(3) 59%(P0.05)Van PH40 48.3% (3) 40.0% (后外侧) 51.
12、7% (3) 28.0% ( 尖部) 31.0% (3) 8.0% (基底部)1. Witjes WP, Urology, 1997, 49(3A Suppl): 65-69. 2. Van PH, et al. J Urol,1995, 154:429-434.,NHT治疗使T3期术后切缘阳性率增高的原因,NHT治疗后淋巴细胞明显浸润，使间质成分增加，引起前列腺与周围组织粘连和纤维化，从而使前列腺尖部和基底部切除不彻底，使切缘阳性率增高40。Van PH, et al. J Urol,1995, 154:429-434.,NHT治疗后的PCa组织的病理改变(1), NHT治疗后前列腺良性组织
13、主要表现为腺体的萎缩、基底细胞突起、腺腔细胞空泡变、鳞状及移行上皮化生等41。 腺癌细胞萎缩和纤维基质相对增加，腺体的密度减小，表现为腺体缩小和被基质分隔，见于90%的病例34,41,42。1. Reuter VE: Urology,1997,49 (Suppl 3A): 16-22.2. Civantos F, et al. Cancer, 1995, 75:1636 1641.3. Armas OA, et al. Am J Surg Pathol,1994, 18:979-991.,NHT治疗后的PCa组织的病理改变(2), 癌组织内出现大的透明细胞，主要表现为细胞质的空泡变、核固缩，以
14、侵袭性癌细胞失去粘连和间质的或淋巴细胞反应为特征。 癌腺体明显扩大，内衬的上皮细胞层严重缺乏和消失，类似良性萎缩腺体，无癌细胞粘液池，或癌位于前列腺包膜附近时类似脂肪细胞。1. Reuter VE: Urology,1997,49 (Suppl 3A): 16-22.2. Civantos F, et al. Cancer, 1995, 75:1636 1641.3. Armas OA, et al. Am J Surg Pathol,1994, 18:979-991.,NHT治疗对PCa复发率及生存率的影响(1), NHT治疗对T2期患者可能有益，但须长于3个月。对T3期患者作用有限。 随访
15、时间足够长(至少4年或5年)，NHT治疗有可能延长根治术后患者生化复发时间，提高局部控制率，从而提高患者的生存率。,NHT治疗对PCa 生化复发的影响(2),作者 n 分期 NHT时间 随访时间 P值Witjes 20 354 T2-3N0M0 3月 35月 0.05Fair25 141 T2 3月 28.6月 0.05Meyer39 680 T2 3月 38月 0.05Gleave43 156 T2 8月 5年 生化复发率Debruyne22 402 T2-T3 4年 P=0.18 T2期局部控制率NHT治疗组较高(P=0.03)，但T3期两组间无差异，提示NHT治疗有可能提高T2期患者生存率22。1. Witjes WP, et al. Urology, 1997, 49(3A Suppl): 65-69.,NHT治疗小 结, 使前列腺体积缩小 降低血清PSA值 使T2期降期，T3期不肯定。 使T2期根治术后标本切缘阳性率降低，但对T3期不肯定。 病理改变以细胞空泡变性为特征的退行性改变。 Gleason评分有增高趋势，有争议。 对T2期患者，可能延长根治术后的生化复发时间，提高局部控制率，降低复发率，提高患者生存率。但对T3期患者，不确定。,
