1、胺碘酮在心律失常中的应用,六十年代后期发现胺碘酮具有抗心绞痛作用七十年代初才发现胺碘酮有明显抗心律失常作用八十年代初美国用它治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷剂量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒副作用胺碘酮的临床应用进入低潮1989和1991年心律失常抑制试验(CAST I和II)的结果表明，IC类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪治疗心梗后室性心律失常作用值得怀疑重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位,胺碘酮发展简史,盐 酸 胺 碘 酮,化学结构特点,OC,C2H5-O-CH2-CH2-N HCl C2H5,(CH2)3-CH3,I,I,Amiodarone,O,碘化苯并呋喃衍生
2、物,胺碘酮含碘量巨大，一片胺碘酮(200mg)中含有机碘75mg，化学结构与甲状腺素相似，进入人体后产生与甲状腺素受体的竞争作用，从而产生拮抗甲状腺素的作用干扰甲状腺系统，抑制T4转化为T3，抑制T3与T4进入细胞内，抑制T3与受体的结合,化学结构特点,代谢特点,口服达峰时间4-12小时，2-3天起效，2-4周达到血浆稳态静脉注射完后即达峰，起效时间15-30分钟极高的脂溶性，分布容积大（60L/kg）易在肺、肝、肾、骨髓、心、脂肪等沉积血药浓度和剂量呈线性相关,代谢特点,血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄(1)清除半衰期变异大且长：口服 50-6
3、0天，终末半衰期可达13-142天胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长,心肌细胞电生理特点,抗心律失常药物的分类,类（钠通道阻滞剂）：a：奎尼丁 ；b：利多卡因、美西律；c：普罗帕酮类（受体阻滞剂）：阿替洛尔、美托洛尔类（钾通道阻滞剂）：胺碘酮、索他洛尔 、依布利特和多非利特类（钙通道阻滞剂）：维拉帕米和地尔硫卓,心室肌分为心内膜细胞、心外膜细胞和中间层细胞（M细胞）快速激活延迟整流钾电流（IKr）主要分布在中间层的M细胞，而心内膜细胞和心外膜细胞分布少,心室肌细胞的电生理特点,类药物选择性阻滞心室肌细胞的IKr，主要使中间层动作电位时程延长，三层心室肌之间电生
4、理不同步，易诱发尖端扭转室速IKr为心率减慢时的主要复极电流，类药物表现为反频率依赖性：心率慢时延长动作电位时程(QT间期)明显，心率快时抗心律失常作用减弱,类抗心律失常药物特点,多通道阻滞 钾通道阻滞(III类药物)缓慢激活延迟整流钾电流（IKs）主要分布在心内膜细胞和心外膜细胞，而中间层的M细胞分布少胺碘酮在抑制心室肌细胞的IKr同时也可抑制IKs，虽然延长QT间期，但可使三层心肌的电生理活动趋于一致，较少诱发尖端扭转室速,胺碘酮电生理作用特点,多通道阻滞钠通道阻滞(轻度)不同于其它类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能钙通道阻滞(轻度) 抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DA
5、D)，减少触发 机制引起的心律失常 对病态心肌作用钙通道阻滞弱，无明显负性肌力作用,电生理作用特点,多通道阻滞 非竞争性抑制 a、 肾上腺素能受体 部分抑制这些受体，而不完全阻断 不直接作用于受体，而是阻止心肌细胞信息传递 还能减少受体数量，削弱交感肾上腺系统活性，抑制急性期的电不稳定性，利于VT/VF防治,电生理作用特点,不同剂型 静脉制剂与口服制剂作用不完全相同静脉应用早期(第一小时)主要表现为I、II、IV类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现较晚较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用静脉应用降低外周血管阻力、负性肌力(助溶剂聚山梨醇酯80),电生理作用特点,抗心律失常作用降低自
6、律性，减慢窦性心律延长心房肌、心室肌动作电位时程和有效不应期延长旁路前向和逆向有效不应期减慢心房、房室结和房室旁路的传导,药理作用(1),抗心肌缺血作用降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，抑制a受体, 增加冠脉流量降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量,药理作用(2),多通道作用-交叉作用多钾通道阻滞(III类药物)钠通道阻滞(轻度)钙通道阻滞(轻度)非竞争抑制肾上腺受体,胺碘酮的作用特点,广谱抗心律失常药物,多部位作用-作用部位广窦房结心房房室结心室-房室旁道,胺碘酮在房颤中的应用,胺碘酮治疗房颤、房扑的作用直接转复为窦律不能转复，但心室率降低，血液动力学
7、及症状 改善降低心房除颤阈值有利于电复律后窦律的维持,室率控制,胺碘酮：急性室率控制,紧急情况下或低血压时，控制房颤伴心衰患者的心室率，推荐静脉给予洋地黄或胺碘酮（I B）。预激综合征时，推荐的药物为I类抗心律失常药物或胺碘酮（I C）。,急性期室率控制目标80-100bpm,长期室率控制,长期室率控制,预激导致的房颤（或有房颤病史者），推荐的室率控制药物为普罗帕酮或胺碘酮（I C）。当其他方法无效或禁忌时，口服给予胺碘酮可能可控制心室率（IIb C）。,药物转复率低于电转复药物转复不需要镇静等便于操作,且可预防房颤复发转复节律首选药物转律用药期间及停药后一段时间（usually about
8、half the drug elimination half-life) 需要监测以防促心律失常,药物转复Vs电转复,心脏复律的药物,胺碘酮与IC类药物转复心房颤动比较,胺碘酮与安慰剂和Ic类药物比较转复房颤Meta分析胺碘酮急症转复率在6-8h及24h优于安慰剂急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较：急性转复率相似早期转复率(1h内、 8h内)，IC类药物高于胺碘酮24h的转复率胺碘酮与 IC类药物相似，有略优趋势J Am Coll Cardiol 2003:41:255-626项与安慰剂对照的研究（595例患者） 7项与Ic对照研究（579例患者）,胺碘酮用于房颤药物复律的推荐级别
9、提高,静脉胺碘酮推荐用于器质性心脏病患者新发房颤的治疗（I A）,电复律前应用胺碘酮，可增加复律的成功率，并减少房颤复发（IIa B）,不同药物转复率间比较，尚不足以得出孰优孰劣的结论，药物的选择依赖于禁忌症、副作用、药物成本等,心脏复律的药物应用,新发房颤（1500 mg/d) 转复率优于安慰剂应用125 mg/h ，直至最大剂量3000mg/d组24h转复率最高,应用静脉胺碘酮转复房颤的研究,Int J Cardiol. 2003 Jun;89(2-3):239-48大多数转复时间6-8 h成功转复的预测因素为房颤持续时间短、左房不大、大剂量胺碘酮,应用静脉胺碘酮转复房颤的研究,用于转复的
10、剂量一般高于用于室率控制的量用于房颤治疗时静脉用药时间大多为24-48h，之后转为口服药物控制疗效、不良反应均为剂量依赖性的根据病情的轻重缓急，权衡利益与风险决定用药剂量与方法,不同的应用方法带来的思考,使用方法与剂量的建议,用于药物转复的口服剂量：住院患者 1.2-1.8g/d 分次口服，直到总量10g (2片，tidX8d=9.6g 或 3片, tidX6d=10.8g )院外患者 600800mg/d 分次口服，直到总量10g (1片，tidX17d=10.2g ) 中国： 0.2 tid X7d 0.2 Bid X 7d 0.2 QD X 7d,使用方法与剂量的建议,预防阵发性房颤发作
11、、电复律准备可用较慢的负荷方法： 如：0.2 tid X7d 0.2 Bid X 7d电复律可在口服1周左右进行，维持量一般200mg/d，可减至100mg/d，一周5天。,静脉注射胺碘酮改为口服的方法,中国生物医学工程学会心脏起搏与心电生理分会等胺碘酮抗心律 失常治疗应用指南中华心血管病杂志，2004，32：10651071,胺碘酮在围手术期的应用,大规模随机对照临床试验，发现胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常由于短期服用毒副反应较小，术后房颤患者在接受受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应在术后6-12周停用胺碘酮,胺碘酮在室性心律失常中的应用,
12、快速室性心律失常的急性期治疗,1.静脉胺碘酮的适应证为控制血流动力学稳定的:单形性室速不伴QT间期延长的多形性室速未能明确诊断的宽QRS波心动过速在严重心功能受损的患者，胺碘酮优于其他抗心律失常药2.持续性室速持续时间过长或有血液动力学不稳定，应进行电复律.胺碘酮可预防复发,剂量与用法,胺碘酮在快速室性心律失常的急性期应用 负荷剂量+静脉滴注维持 复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量静脉胺碘酮的使用最好不要超过34天静脉负荷：150 mg，用5%葡萄糖稀释（禁用生理盐水），10 分钟注入。10-15分钟后可重复150mg静脉维持：1 mg/min，维持6小时；随后以0.5 mg/min 维持
13、18小时 第一个24小时内用药一般为1200mg 最高不超过2000-2200mg,心肌梗死合并室性心律失常的治疗,心肌梗死合并室性心律失常的治疗,有器质性心脏病的非持续性室速,发生于器质性心脏病患者的非持续室速，很可能是恶性室性心律失常的先兆,应该认真评价预后并积极寻找可能存在的诱因心内电生理检查是评价预后的方法之一诱发持续室速： 安装ICD 无条件安装者首选胺碘酮治疗未诱发持续室速： 治疗器质性心脏病 -阻滞剂有助于改善症状和预后 室速发作频繁，症状明显者可用胺碘酮,小规模非随机研究证实胺碘酮对于其它药物治疗无效的反复发作的持续性室性心律失常有效心肌梗死后患者的电风暴，应用交感神经阻滞剂继
14、之使用胺碘酮与其它抗心律失常药物比较明显降低短期死亡率胺碘酮合用受体阻滞剂是治疗电风暴最有效的方法,2008胺碘酮指南,胺碘酮在快速室性心律失常的应用“电风暴”,胺碘酮在心肺复苏中的应用,在CPR,3次除颤和肾上腺素后使用胺碘酮,胺碘酮在高级心肺复苏中的应用AHA心肺复苏指南,由于能够改善自助循环的恢复（ROSC）率和入院存活率，胺碘酮是心脏骤停的一线抗心律失常药用于CPR，除颤和血管加压药物无效的室颤/室速（IIb, LOE B）,胺碘酮在高级心肺复苏中的应用,临床研究中剂量、方法,关于胺碘酮在复苏中应用方法,胺碘酮在室性心律失常中的应用方法,对稳定的室速或可能的室速，静脉抗心律失常药或电复
15、律是较好的治疗策略若静脉用抗心律失常药，可考虑用普鲁卡因胺（IIa, LOE B），胺碘酮（IIb, LOE B）或索他洛尔（IIb, LOE B）普鲁卡因胺和索他洛尔不应用于长QT者若使用其中一种无效，不应在没有专家会诊的情况下使用第二种药,胺碘酮在宽QRS心动过速中的应用AHA心肺复苏指南,关于安全性,关于用药后QT间期的改变口服用药后心电图会出现QT延长，T波切迹，u波明显，T波振幅下降以至ST改变等现象，这是药物效应的表现虽然胺碘酮延长QT间期，但是使心肌复极趋于一致。不宜以QT间期的值来决定是否减量或停药防止低血钾或与其他延长QT间期的药物联用,胺碘酮的安全性,胺碘酮与QT延长,长期
16、应用胺碘酮会明显延长QT，但却很少诱发TdP（1%）胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长,所以没有引起折返性心律失常必要的基础。对于胺碘酮较少诱发TdP的另一个解释是抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电流,警惕低钾及心动过缓,关于心动过缓（5%）口服胺碘酮后均会出现一定程度的心动过缓，合用-阻滞剂后会进一步降低一定程度的窦性心动过缓，不合并症状，可以观察，不要随意调整药物剂量注意除外其它心动过缓的因素，如房室阻滞,胺碘酮的安全性,关于肺毒性（1-17%）通常在长期应用中发生，但也可短达一周者最早期表现是咳嗽,病情进展可出现发热和呼吸困难胸部X线片显示局部或弥漫的浸润,弥散功能下降停用胺碘酮糖皮质
17、激素治疗：强的松40-60mg/d，维持月余，逐渐减量.,胺碘酮的安全性,胺碘酮的安全性,关于甲状腺功能的改变甲状腺功能检测中可见T4，rT3轻度增高，并非副作用，可以继续用药甲低较甲亢多见（6% vs 2%）出现TSH等化验改变，无症状可继续用药，加强监测有症状应停药。若无法停药，同时治疗甲状腺疾病慢性长期口服者应定期检查甲功,胺碘酮的安全性,关于肝脏副作用（15-30%） 胺碘酮为脂溶性，需要溶酶增加其融解 静脉胺碘酮的肝脏副作用主要系助溶剂所致 慢性口服者肝脏损害少见 除肝脏症状外，转氨酶明显升高(2倍) 严重时可致命 需要立即停药，给予保肝作用，应定期复查肝功,皮肤：呈蓝色改变（10%
18、）,避光；光敏感（25-75%），避光神经：共济失调,感觉异常,末梢神经炎,睡眠障碍,记忆力下降,震颤（3-30%），一般与剂量相关,减量可减轻或消除症状眼：光晕（5%）,特别是晚上,不做特殊处理；视神经炎（1-2%）,停药；角膜微粒沉着角膜沉着是正常反应,不做特殊处理生殖：附睾炎,勃起功能障碍（5IU/ml，应考虑为甲状腺功能低下（甲减）；T3升高，TSH下降0.1IU/ml ，应考虑为甲状腺功能亢进（甲亢）,但不同的化验室采用不同的免疫化学发光设备，会有不同的结果。甲减用左旋甲状腺素易于治疗,使TSH正常化。甲亢可加重房颤或出现室性快速性心律失常，故应停用胺碘酮。胺碘酮所致甲状腺功能亢进一
19、般是甲状腺炎，所以糖皮质激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作为间歇治疗措施。如果无法停用胺碘酮，可以考虑甲状腺次全切除术，以逆转甲状腺功能亢进。,胺碘酮与甲状腺功能,在最初的3个月常会出现TSH升高 ， 游离T4、总T4增高，轻度游离T3减少，并不意味着甲功异常。不建议3月内检查甲功3个月后，达到新的平衡，TSH重新恢复正常，可以作为评 甲功的指标，但是T4将保持正常高值或升高，T3维持正常低值 在治疗早期出现抗甲状腺抗体是出现甲功异常的危险因素长期服药者甲状腺毒性10，甲减比甲亢多24倍甲亢在贫碘区域较多(9.6%)，甲减在富碘区域较多（22%）有症状应停药若无法停药，可在治疗甲状腺疾病
20、的同时继续用药,甲状腺功能减退的预防和处理,Basaria. Am J Med 2005: 706,甲状腺功能亢进的预防和处理,Amiodarone-induced thyrotoxicosis, AIT1型： 伴有基础或潜在甲状腺疾病（Graves病,弥漫性毒性甲状腺肿），大量的碘使甲状腺素合成和释放增加；2型： 不伴有基础甲状腺疾病，由药物引起的损毁性甲状腺炎（destructive thyroiditis），滤泡性上皮破坏，已合成的甲状腺素释放。临床表现：男性多见，多通过化验发现，较少见到甲亢性眼征。原因不明体重下降、近端肌病、心律失常加重、怕热是高度怀疑甲亢的线索。Type 1可有甲状腺增大和结节，而Type 2甲状腺大小正常,甲状腺功能亢进的预防和处理,开始应用前测定TSH, FT4, FT3, TPOAb,
