1、丙肝的治疗策略抗病毒治疗,文章来源：广州银翔医院肝病诊疗中心,学习目标,掌握丙肝抗病毒治疗的标准方案了解丙肝基因型的重要意义了解丙肝病毒学应答的模式了解EVR的预测价值,病例1,患者男，48岁，1年前常规体检发现肝功能谷丙转氨酶异常（58 IU/L），进一步检查发现，HCV抗体和HCV RNA皆阳性，追诉病史，患者25岁时，曾因尺骨骨折手术治疗输血。诊断为慢性丙肝。由于后续检查肝功能均在正常范围之内，且患者忙于工作就未进行治疗，仅仅是定期进行了肝功能检查。,问题1,治疗前还需要进行什么检查？需要向患者进行哪些解释和说明，还需要进行哪些检查？HCV RNA定量丙肝基因分型复查肝功能，并进行血常规
2、、甲状腺功能等进行评估向患者说明疗效的评估方法及随访监测指标以上都是,丙肝治疗目标清除病毒,主要目标清除病毒 SVR预防肝硬化或肝纤维化的发生,次要目标延缓肝硬化和肝纤维化的进展防止失代偿性性病变防止肝癌的发生,SVR = sustained virological responseHCC = hepatocellular carcinoma,丙肝治疗疗效评估的几个概念,早期病毒学应答（EVR）治疗12周时HCV RNA 转阴或定量检测小于最低检测限，或定量检测下降超过2log以上治疗结束时病毒学应答（ETVR/EOT)在治疗结束时检测不出 HCV RNA持久性病毒学应答(SVR)在随访期结束
3、时（治疗结束后 24 周）检测不出 HCV RNA无应答（包括部分应答,NR)在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 治疗中反弹（Breakthrough）在治疗期间 HCV RNA载量降低或阴转 ，尚未停药HCV RNA载量升高或阳转 复发(Relapse)在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是停药随访期间 HCV RNA 阳性,SVR是丙肝病毒全面清除的金标准,Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008,344例干扰素治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年）的长期随访,0,20,40,60,80,100%,HCV长期清除率 (%),100%
4、,血清,外周血单核细胞,100,肝脏组织,99%,获得SVR即为彻底根治派罗欣第一次证明治疗获得SVR的患者超过99%无复发,997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。,Swain et al, EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,n= 997 163 666 75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗ALT正常患者,单药或联合治疗HIVHCV共感染患者,C
5、ure,病例1（续）,3个月前再次复查，肝功能仍然正常，当地医生告诉患者，中药既有抗病毒作用也有保肝作用，可以一举两得；于出差之际就诊上海某三级甲等医院，医生告诉患者要打针治疗，而且至少要打一年。患者非常困惑，就诊于我们的专家门诊。,问题2：,对于该患者，应该选用何种治疗方案？保肝降酶治疗干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗目前肝功能正常，无需治疗，待肝功能超出正常值的两倍时才需治疗肝移植,1997 NIH 指南,干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗是丙肝治疗的规范治疗对于初始治疗患者推荐治疗时间为6个月，延长治疗时间至12个月可以提高应答率,NIH Management of Hepatitis C C
6、onsensus Conference Statement. http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.,2002 NIH 指南,NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm,干扰素+利巴韦林的抗病毒治疗是丙肝的规范治疗与普通干扰素的治疗方案相比，PEG-干扰素的疗效更高，可以达到更好的SVR率,2004年中国丙肝防治指南,干扰素是治
7、疗丙肝的有效药物，包括普通干扰素、复合干扰素和聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也要进行治疗,中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198,病例1（续）,患者采纳了我们的专家的建议，选择了聚乙二醇干扰素-2a每周注射一次联合利巴韦林的治疗方案。治疗前进行了系统的检查评估，检查结果分别为：肝功能ALT 35 IU/L，HCV RNA定量为HCV RNA为6.5107拷贝/毫升，由于医院条件限制，无法进行基因分型。未行肝穿刺，但B超显示没有肝硬化。血常规和甲状腺功能均正常。,问题3：,如果患者的
8、基因型为1型，利巴韦林应采用什么样的起始剂量方案？400-600mg/d600-800mg/d800-1000mg/d1000-1200mg/d,问题4：,如果患者的基因型为2/3型，利巴韦林应采用什么样的起始剂量方案？600mg/d800mg/d1000mg/d1200mg/d,病例（续）,患者采用了派罗欣180ug/周，利巴韦林1200mg/d的利巴韦林起始剂量方案，治疗到第3个月时HCV RNA转阴。,问题5：,该患者下一步应该如何治疗？病毒已经转阴，不需要继续治疗病毒已转阴，只需要半剂量干扰素维持治疗需要继续治疗，直至治疗满24周需要继续治疗，直至治疗满48周,Hadziyannis研
9、究：第一个最优化治疗方案研究,第一个基于不同基因分型的优化治疗方案研究第一个关于各种利巴韦林起始剂量方案的研究首个基于个体化基础状况优化治疗的研究,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,所有患者治疗结束后随访24周,共计1284 患者随机分组：,Hadziyannis研究：研究设计,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,Hadziyannis研究结果：对于基因1型丙肝派罗欣联合利巴韦林治疗48周优于24周,29%,41%,0,20,40,60,SVR (%),80
10、,42%,52%,100,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,n= 101 118 250 271,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 10001200 mg/day,派罗欣180 g +利巴韦林 10001200 mg/day 为最优化治疗方案,Hadziyannis研究结果：对于基因2/3型患者派罗欣联合利巴韦林治疗24周的疗效与治疗48周相同,84%,79%,81%,80%,n= 96 144 99 153,LD = RBV 800 mg/day SD
11、 = RBV 10001200 mg/day,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,0,20,40,60,SVR (%),80,100,派罗欣 180 g +利巴韦林,中国丙肝基因分型以基因1型为主,Lu L, et al. J Med Virol, 2005,75:538549,1b型 66% (92/139),2a型 14% (19/139),6型 13% (18/139),3b型 3.5% (5/139),1a型 1.4% (2/139),2c型 0.7% (1/139),3
12、a型 0.7% (1/139),未分型0.7% (1/139),中国丙肝肝炎以基因1b型为主，在因条件限制，不能进行基因分型时，宜按基因1型处理，治疗至少48周,86%(n = 390),75%(n = 184),SVR,“完全剂量” (n = 245),65%(n = 253),所有患者,14%(n = 63),3%(n = 3),早期病毒学应答的意义预测指标，不是停药指标,所有患者*(n = 453),阴性预测值 = 97%,PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log早期病毒学应答是一个预测指标，不是停药指标,早期病毒学应答*,Fried et al. NEJM, 2002,
13、347: 975-982,Yes,No,问题6：,如果此患者为基因1型，且取得了EVR, 派罗欣联合利巴韦林治疗24周，以下哪项说明是正确的？该患者取得了EVR，说明该患者对治疗应答良好，故缩短疗程至24周不会影响疗效该患者累积治疗剂量不足，疗效会明显下降，取得SVR的机率会明显降低基因1型丙肝为难治型丙肝，即使取得了EVR也应至少治疗48周B+C,60%,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,4%,总体,37%,基因2型,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,60-79%,基因3型,60,P0.001,基因1型,93/2556,聚乙二醇干
14、扰素剂量对SVR率的影响,80-99%,100%,15%,68/451,254/692,51%,1136/2245,P0.001,3%,69/2273,11%,42/394,35%,207/590,44%,655/1498,P0.001,P0.001,10%,17/163,42%,13/31,70,50%,27/54,68%,319/472,6%,7/120,50%,13/26,42%,20/48,59%,162/275,病例结局,在医生的建议下，患者每月到医院随访一次，HCV RNA持续阴性，血红蛋白也一直维持在10-14g/DL之间，并最终完成了48周的治疗。后继续随访24周，病毒持续阴性
15、。,丙肝的标准治疗策略,基因分型,基因1型,基因非1型,EVR,治疗至24周,治疗至48周,非EVR,强化治疗或其它治疗方案（见RGT治疗策略）,派罗欣180ug每周一次+利巴韦林1000-1200mg/天,派罗欣180ug每周一次+利巴韦林800mg/天,随访24周，评估,随访24周，评估,EVR,非EVR,强化治疗或其它治疗方案（见RGT治疗策略）,总结：,干扰素联合利巴韦林是丙肝的标准治疗方案基因1型患者无论是否达到EVR至少应治疗48周中国大多数丙肝为基因1型，在没有条件进行基因分型检查时宜按基因1型进行治疗早期病毒学应答对于丙肝的治疗结局具有良好的预测价值足量的聚乙二醇干扰素-2a的累积剂量对SVR至关重要,谢 谢!,By:广州银翔医院,
