1、非发酵革兰阴性杆菌肺炎的抗菌治疗策略,复旦大学附属中山医院何礼贤,Most Common Non-Fermentative Gram-Negative Bacteria （NFGNB）,Pseudomonas aeruginosa(most common) Acinetobacter species (second most common) Stenotrophomonas maltophilia (third most common),NFGNB肺炎治疗策略,治疗感染（肺炎，也可以包括MV患者化脓性气管-支气管炎），而不是治疗痰或气管插管吸引物的分离菌；坚持靶向治疗，在选择性病例采用必要的经
2、验性治疗；优选药物、优化给药方案与途径。,治疗感染，而不是治疗分离菌难，难，难 ,策略之一,Clinical Strategy,Clinical StrategyThe presence of a new or progressive radiographic infiltrateat least two of three clinical features fever greater than 38_C, leukocytosis or leukopenia, purulent secretionsrepresents the most accurate combination of cri
3、teria for starting empiric antibiotic therapy.,Bacteriologic Strategy,Quantitative cultures can be performed on endotracheal aspirates or samples collected either bronchoscopically or nonbronchoscopically, and each technique has its own diagnostic threshold and methodologic limitations. The choice o
4、f method depends on local expertise, experience, availability, and cost (Level II),1.痰或ETA、BALF、PSB标本定量或半定量培养。2.与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学表现；在已经接受抗生素治疗的患者出现新的、或持续的、或加重的肺炎表现。排除鼻窦炎和导管相关性菌血症。3.宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病或预后相关危险因素等。,综合评估,4.结合其他有关肺炎的诊断标准，如VAP的CPSI计分诊断。5.感染来源或途径，不动杆菌肺炎社区获得性者较医院获得性者病情凶险，菌血症、ARDS
5、和DIC等并发症多见，病死率高，被认为代表一种独特的临床综合症，可能更需要早期经验性抗生素治疗。6.病原体特异性免疫指标（如IG）和炎症生物标志物，有待深入研究。,综合评估,Significance of （+）Stenotrophomona maltophilia culture in acute respiratory tract infection,19952000年间89例罹患急性呼吸道症状的患者，92例次呼吸道标本（痰、ETA、支气管冲洗或灌洗）分离到Stenotrophomona.ma ；52.2%患者本菌为唯一细菌，8.3%患者3种细菌。其中64例患者胸部X线没有实变。51例（8
6、0%）给予抗Stenotrophomona.ma 治疗。21例（32.8%）为医院内分离株。总病死率20.3%；抗Stenotrophomona.ma 治疗对结果未显示任何影响，生存组抗本菌治愈率27.5%，死亡组抗本菌治愈率30.8%.死亡相关唯一独立危险因素是低蛋白血症。结论：呼吸道标本分离到Stenotrophomona.ma，在没有肺实变患者可能代表宿主功能削弱时的定植，而非侵袭性疾病。,ERJ 2005；25：911-14,Ventilator-associated Pneumonia,Results: Potentially-resistant bacteria: S. aureu
7、s (MRSA), P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophiliaRisk factors: Duration of MV ( 7d/OR=6.0)Prior antibiotic use (OR=13.5)Prior use of broad - sp. ant. (OR=4.1)Conclusions: Considering these risk factors may provide a more rational basis for selecting the initial therapy of VAP,Trouillet JL et al.
8、 AJR CCM 1998; 157:531,VAP都覆盖铜绿假单胞菌？危险因素评估,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,*,*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。,各种生物标记物的比较意义,标记物 脓毒症诊断 脓毒症严重性 脓毒症预后PCT 5 + 4 + 3
9、 +CRP 4 + 3 + 3 +sTREM 5 + 2 + 2 + IL-6 4 + 4 + 3 +IL-8 2 + 3 + 3 +TNF- 2 + - -,Sepsis Handbook 2008,sTREM-1对肺炎的诊断价值（肯定）,Oudhuis GJ, Inten Care Med 2009;35:1432-38,sTREM-1对肺炎的诊断价值（否定）,AUC=0.58,摘要,目前可行的办法半定量培养、涂片和培养相互印证；必须结合临床，发热、脓痰伴新出现的影像学改变（肺炎），或不伴影像学改变（化脓性气管-支气管炎）；抗生素治疗患者病程中分离到的NFGNB菌株，参考病情，如果一度好转
10、，复又加重，应认为有意义。,策略之二,坚持靶向治疗在选择性病例采用必要的经验性治疗,ATS & IDSA : HAP/VAP指南治疗建议,针对具有MDR 菌株感染危险因素的患者的初始经验性治疗,ATS 171:388-416,亚洲共识：HAP分类及病原特点,. . . 4 5 . . .,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA 或 MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,住院时间（天）,IDSA/ATS HAP治疗指南,MRSA,革兰阴性肠杆菌，如肺炎克雷伯菌及大肠杆菌,亚洲HAP治疗共识,与 IDSA /ATS 指南不同，亚洲国家早发HAP即存
11、在对抗菌药物不敏感的革兰阴性肠杆菌MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株,由此，经验性抗感染治疗时更细分出早发HAP/早发VAP晚发HAP/晚发VAP,应更早的覆盖耐药菌株治疗,铜绿假单胞菌*,* 常见于VAP患者,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416.Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,SICU64例VAP呼吸道标本分离菌的构成（20032005年复旦大学附属中山医院）,VAP死亡影响因素多因素分析,费晓云、胡必杰、李华茵等.待发表,经验性治疗与靶向治疗统一
12、,铜绿假单胞菌、不动杆菌在晚发性HAP/VAP需要早期经验性治疗覆盖；而嗜麦芽窄食单孢菌应当坚持靶向治疗。如果呼吸道标本未分离到铜绿假单胞菌、不动杆菌（真阴性），则停用相应抗生素（De-escalation)。治疗目标：铜绿假单胞菌肺部感染分3类，即吸入性肺炎、血源性肺炎和慢性气道感染。前二者治疗目标应当是临床症状消失和细菌清除；后者则不能要求达到细菌清除，仅能以临床症状改善或消退为目标，应避免不必要过多用药和过长疗程。,策略之三,优选药物、优化给药方案与途径。,传统药物： 氨基糖苷类 青霉素族（替卡西林及 Ti/Cl 复合制剂、哌拉西林及Pip/Taz复合制剂、阿洛西林等）、 头孢菌素（头孢
13、他啶、头孢哌酮及其联合舒巴坦的复合制剂、头孢吡肟 抗假单胞菌碳青霉烯类(除外厄他培南) 抗假单胞菌喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星 氨基糖苷类老药新用： 多粘菌素 磷霉素(仅用于联合治疗）新药：比阿培南(biapenem)多利培南(doripenem)头孢比普(ceftobiprole)西他沙星（sitafloxacin）,Pseudomonas aeruginosa治疗药物,碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性,亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/三唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关,Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIA
14、L AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用,- X Corbella et al, JCM 38:4086, 2000,92,获得碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的危险因素,多变量分析医院床位数 500张（OR6.61，95%CI，1.8-23.2）抗生素应用（OR4.36，95%CI，1.6-11.5）导尿管（OR2.77，95%CI，1.8-6.8）先前手术（OR2.02，95%CI，1.07-3.2）,S maltophilia 治疗药物TMP-SMX MinocyclineTicarcillin-Cl
15、av.+AztreonamMeropenemRespiratory quinolones, or Colistin/Polymyxin,Burke A Cunha, . Bacterial Infections Updated: Oct 19, 2009,推荐治疗,Preferred: TMP-SMX 15-20 (TMP component )mg/kg/d IV/PO in three divided doses. Alternatives: ceftazidime 2gm IV q8h or ticarcillin/clavulanate 3.1gm IV q 4h or tigecy
16、cline 100mg IV x 1, then 50mg IV q12h. Alternative(fluoroquinolones): ciprofloxacin 500-750 mg PO/ 400mg IV q 12h, moxifloxacin 400 mg PO/IV every day, levofloxacin 750mg PO/IV every day (limited clinical experience; development of resistance with treatment observed in vitro). Some experts recommend
17、 coverage with TMP/SMX plus ticarcillin/clavulanate due to concern for resistance. Multiply-resistant: colistin 2.5 mg/kgq12h IV. Remove catheter in catheter-related bacteremia. Treatment duration uncertain, but usually 14d.,John G. Bartlett, M.D. 03-26-2009 ABX,323株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,抗生素 S IR头孢哌酮/舒巴坦6422
18、14头孢哌酮393427头孢他啶531037哌拉西林121177替卡西林/克拉维酸631423氨曲南 5 887亚安培南4 096美罗培南10 189环丙沙星641818庆大霉素20 575阿米卡星20 575SMX-TMP73 324,嗜麦芽窄食单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦相当敏感，但缺少临床研究和评价。,鲍曼不动杆菌（MDRAB）治疗药物 舒巴坦、多粘菌素、替加环素 联合用药：喹诺酮+AMG/利福平,碳青霉烯+舒巴坦，多粘菌素B+亚胺培南+利福平，以及含多粘菌素E的多种联合方案体外显示协同作用，体内研究少，有待进一步研究。,The Sanford Guide To Antimicrobial
19、therapy 20092010,Antibiotic ResistanceCommunity vs. Hospital Acquisition,Comparison of A. baumanii isolates obtained from the hands of homemakers to isolates obtained from 2 US hospitals23/222 (10.4%) homemakers had A.baumanii isolated from hands,* * cephalosporins + carbapenem + aminoglycoside,Zean
20、a C. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:275-279.,Kuo LC,et all.Clin Microb Infect,2007;13:196-198,In vitro activities of MeropenemSulbactam combination against carbapenem-resistant A. baumannii,Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322,协同部分协同相加无关拮抗,应用PK/PD优化治疗,-内酰胺类、碳青霉烯类 宿 主 / 感 染 TMIC% 正常，轻、
21、中度 40-60 重症感染 60 中性粒细胞减少 90-100 铜绿假单胞菌感染 100,Tumidge J. CID,1998McNabb BL. Pharmacodynamics, 2002,Pharmacodynamic assessment of Amoxicillin-Sulbactam against Acinetobacter baumannii: searching the optimal dose and infusion time through a human ex-vivo model,4名志愿者接受Amox/Sulbat不同剂量方案静脉给药，不同时间点采集血清，进行体
22、外杀菌曲线测定。受试A.baum菌株Sulbat的MIC为4mg/L。结果和结论： Sulbat 2.0 q6h 灌注时间30min-最佳方案 Sulbat 1.0 q68h 灌注时间 3h-同样适用,BJID2009,13（5）：348-352,AAC1988;32:4142,AAC1988;32:4142,结论：没有差异，安全性良好。,舒普深增加频次可提供更好PK/PD,舒普深两种剂型不同给药频次常规剂量的TMIC%达标率比较,2. 舒普深说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND C
23、HEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,*基于舒普深药代动力学参数计算。,气道吸入治疗：Colistin雾化,新加坡报道，21例MDR-AB41:754-7)近期评论：以往大多为病例报告或描述性研究。最近安慰剂RCT在化脓性支气管炎采用喷雾作为静脉治疗的辅助治疗，结果证明优于安慰剂组。文章提到新的喷雾用AMK（肺内分布更好）能减少全身用药量。作者主张局部喷雾给药仅限于MDR-GNB-VAP。（ Curr Opin Infect Dis200922:154-8),摘 要,A.baum治疗药物中舒巴坦是目前推荐的、而且是有供应的药物。可以考虑以舒巴坦为基础的联合治疗。体外药敏可能与疗效不相关，有待进一步研究。按PK/PD合理安排治疗方案。,谢谢,
