1、类风湿关节炎,高冠民郑州大学一附院风湿免疫科,主要内容,什么是类风湿关节炎类风湿关节炎的治疗理念类风湿关节炎的治疗方法,什么是风湿性疾病,骨内科:是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。 绝不只是风湿和类风湿,考察名医的结论不是风湿医生但是会看风湿病,了解风湿病是高级医生的共同特点，掌握了风湿病就掌握了临床思路的精髓肾病科：普及班，风湿科：提高班,作为风湿医生，最让我们骄傲是我们朋友遍天下,类风湿关节炎的实质,定义：是一种以可动关节侵蚀性滑膜炎为特征的系统性自身免疫病.,关节滑膜的慢性炎症，形成血管翳,侵犯关
2、节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等,最终导致关节畸形和功能丧失,Modern Practical Medicine , March 2004 , Vol .16, No.3,可能要发生侵蚀 已经发生侵蚀,肉眼所见RA增生滑膜,9,致 残,10,Swan Neck Deformity and Boutonnire Deformity,11,Rheumatoid Nodules in the Brain,12,Rheumatoid Nodules in the Lung,13,Pulmonary Nodules, Cavitary,14,Scleromalacia Perforans,15,16,20
3、10年ACR/EULAR标准有助于早期RA诊断,目标人群： 有至少一个关节具有明确的临床滑膜炎(肿胀)，用其他疾病不能得到更好解释的RA分类标准(按下列标准评分6/10，明确诊断为类风湿关节炎),Daniel Aletaha, et al. Arthritis 62(9): 2569-2581,RF：类风湿因子 ACPA：抗瓜氨酸化蛋白抗体 CRP：C反应蛋白 ESR：血沉,ACR/EULAR标准是预测标准,需要更好的预后区分标准E-RA北大标准,1、晨僵30分钟2、多关节炎：14个关节区中至少3个以上部位的关节炎3、手关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀4、类风湿因子（RF）阳性5
4、、抗CCP抗体阳性,* 14个关节区包括：双侧肘、腕、掌指、近端指间、膝、踝和跖趾关节* 3条可诊断RA。,北大标准、1987年标准、2010年标准的比较,什么是类风湿关节炎总结,是一种风湿性疾病是自身免疫引起的以关节侵蚀破坏为标志的影响全身多个系统的疾病,怀疑RA应做的检查,标志性检查 RF不等于RA鉴别性检查 必须检查ANA病情判断的检查身体状况的检查,RA随诊的检查,治疗效果的判断药物副作用的检查,24,多数活动期患者有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高血清补体水平多数正常或轻度升高,实验检查,25,实
5、验室检查,急性期时相产物ESRC反应蛋白（CRP）抗“O”？(All unnecessary tests are abnormal),26,类风湿关节炎相关抗体的意义 敏感性（%） 特异性（%） APF 48.7 91.6 AKA 44.1 89.0 抗Sa 36.7 91.6 抗RA33 24.8 89.8 AFA 35.9 93.7 抗CCP抗体 46.6 96.6抗MCV抗体 75.6 92.5,类风湿的治疗,上世纪50年代以前，经验医学阶段上世纪50年代以后，科学治疗阶段上世纪90年代之后，循证医学阶段本世纪10年代以后，精准云的时代,美国仙丹的由来,美国梅奥诊所 世界上最大的诊所 拥
6、有五万工作人员亨奇：患肝病而出现黄疸的患者的类风湿关节炎症状常常会有所减轻； 妇女怀孕后，类风湿关节炎也会减轻！肯道尔和赖希斯坦：分离、纯化并鉴定了一种新的激素：化合物E（Compound E），后改名为可的松1950年开启了类风湿治疗的新时代,RA治疗的新理念,达标治疗早期干预尽快缓解高度个体化,达标制定治疗计划的前提,需要治疗到什么程度目标可以量化，方便前后比较和交流量化指标和实际病情有一定线性关系,DAS28临床缓解标准,Based on VAS of 100mm,Prevoo MLL et al. Arthritis Rheum 1995;38:44-8. van Gestel AM
7、et al. J Rheumatol 1999;26:705-11.,DAS28 Score,5.1,3.2,2.6,Severe,Moderate,Low,Remission,Disease Activity,DAS28 2.6,每1-3个月调整药物 DAS28 2.6: 进行下一步治疗方案 DAS28 2.6: 继续该治疗方案 DAS28 2.6 且维持至少6个月: 逐渐递减药物,DAS28 = 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*总体评价,不同缓解标准对X-ray转归的预测,Felson et al, Arthritis Rh
8、eum 2011, 63:573-86; Ann Rheum Dis 2011, 70:404-13,停药或者减药的指征,对目标的通俗理解,Felson et al, Arthritis Rheum 2011, 63:573-86; Ann Rheum Dis 2011, 70:404-13,不痛不肿，炎症指标不高微痛少肿，炎症指标基本正常,RA缓解评估指标的演变,2000年前 ARA-Pinals 缓解指标2000-2005年 DAS/DAS28 缓解指标2005-2010 SDAI/CDAI 缓解指标2010 年ACR 与 EULAR 调整缓解定义,Smolen J F,et al.Ann
9、 Rheum Dis 2010;69:631-637,活动期RA,根据疾病活动度调整治疗方案,主要目标,持续缓解,缓解,如果治疗失败重新调整治疗方案,低活动度,持续低活动度,根据疾病活动度调整治疗方案,如果治疗失败重新调整治疗方案,替代目标,使用综合方法每隔1-3个月监测疾病活动度,每隔3-6个月监测疾病活动度,需定期监测疾病活动度指标评估是否达标,缓解：活动期RA炎症性症状和体征消失,RA达标治疗的流程,ACR2011：治得越早效果越好,半数以上在12周以内开始治疗的病人达到完全缓解 12周以后开始治疗的患者只有约10%的病人达到完全缓解治疗12周的反应可以预测52周的效果 Dr. Keys
10、tone,早期治疗RA可降低骨侵蚀发生率,与早期治疗相比，初次发现疾病但未进行治疗的患者1年后出现骨侵蚀症状比例增加超过1倍以上(34% vs 73%),Irvine S,et al. Ann Rheum Dis. 1999(58)510-513,骨侵蚀患者比例(%),时间(年),D. van der Heijde,et al. ARTHRITIS 56(12): 39283939,MTX(n=210)依那西普(n=211)联合组(n=217),影像学目标 早期应用依那西普可阻止骨侵蚀,平均骨侵蚀评分变化,P0.05，vs.MTX,RA病程的划分,3,6月,6-24月,24月,相当于长期慢性病
11、程,相当于中期病程,相当于疾病早期,3-6,非生物DMARDs,生物DMARDs,6-24月,24月,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research)Vol. 59, No. 6, June 15, 2008, pp 762784,治愈疾病的唯一办法是早期尽快缓解病情，维持足够长的时间不复发,Window of Opportunity,严重程度Units,0,病程(年),5,10,15,20,25,30,炎症功能受损结构破坏,Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886
12、.Photo: Copyright American College of Rheumatology.,在疾病的前两年，以炎症表现和功能受损为突出表现,RA发病的头2年炎症进展最快，最关键,RA临床研究空前的十年：RCT研究,达到缓解时间是持续缓解的唯一相关因素,单变量分析基线期DAS、HAQ评分是持续缓解的相关因素，多变量分析示到达缓解时间是持续缓解的唯一相关因素。,Arthritis Res Ther. 2010;12(3):R97. Epub 2010 May 20,缓解每提早1个月，维持缓解增加1.11 提早3个月， 维持缓解的 OR值是1.37提早1年， 维持缓解的 OR值是3.5,
13、“It is not only the target you reach but the time it takes to reach that target,” stated Dr. Edward 2011 ACR,大数据和云时代的临床医学,检测手段的进步，单个病人所提供的医学信息越来越庞大，不是每个医生都能看得懂新的影像学和分子生物学的检测结果同类病人信息集合越来越大，如何挖掘其中有用和有指导意义的的信息越来越困难虽然循证医学可以提供理想的证据，信息量的增加使得每个病人都各有不同，个体化和精准化医疗难于循证,遗传标志物,HLA-D4; HLA DRB-1非HLA标志物：2q34(TNP1)
14、, 2q35(K812, VILI, DES) PTPN22,类风湿因子 抗瓜氨酸或抗CCP抗体 其它,急性期反应物 ESR CRP SAA（血清淀粉样蛋白） 细胞因子/抑制剂（如K-1, TNF-, IL-6, IL-8）,自身抗体,炎性标志物,透明质酸 软骨寡聚基质蛋白 蛋白聚糖,软骨标志物,骨唾液酸蛋白 胶原吡啶交联肽,骨标志物,大数据时代的精准治疗,P. Emery, et al. Rheumatology 2008; 47(4):392-398.,临床+炎症+免疫+核磁/彩超等综合评价的方法,高度个体化的治疗方案,评价问题，解决问题,需要更加精准化的治疗目前的状态未来的趋势潜在的风险
15、,证据正在积累中,心不近佛者不可为医 技不如仙者不可为医,做好人看好病,治疗方案,1，NSAIDs 加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶2，小量激素加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶3，中量激素加甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶4，生物制剂加甲氨蝶呤加NSAIDs5，生物制剂加甲氨蝶呤加小剂量激素,药物选择：MTX首选,MTX：锚定药物（Anchor Drug）小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物大剂量（2030mg/w）时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量初始治疗可单用MTX快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,Chan ESL,
16、 Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:26673.Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434.Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are
17、excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,Treatment Strategies,SequentialMONO-Therapy,STEP-UPTherapy,Initial COMBOTherapy,Initial BIOLOGICTherapy,MTX,MTX,MTX+ SSZ + PRED,MTX+ Biologic,1.,SSZ,MTX+ SSZ,MTX+ CSA + PRED,SSZ,2.,LEF,M
18、TX+ SSZ + HCQ,MTX+ Biologic,LEF,3.,MTX+ Biologic,MTX + SSZ+ HCQ + PRED,MTX + CSA + PRED,4.,MTX + Biologic,5.,BeSt,Radiographic Progression,P = 0.003*,Goekoop-Ruiterman YPM, et al. Abstract L4 ACR 2004.,* Overall P-value, SDD = smallest detectable difference,Early DMARD Intervention - BeST Trial Year
19、 2 Outcomes,甲氨蝶呤联合不同药物对关节侵蚀和功能的影响,甲氨蝶呤联合不同药物对关节侵蚀和功能的影响,糖皮质激素治疗RA的荟萃分析,COBRA结果,EULAR2013年最新推荐,静脉应用糖皮质激素可作为口服药物效果不佳的桥治疗关节腔注射后应休息24小时尽量选择中效剂型尽量单次用药晨僵明显的病人可睡前给药注意撤药病人肾上腺皮质功能不全的问题,新的治疗靶点：,TNFa抑制剂：etanercept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-
20、6抑制剂：tocilizumab,BDRs biological disease modifiers,靶向治疗是希望但真正的发病机制尚未探明FDA批准应用于治疗RA的生物制剂1998 etanercept1999 infliximab2001 anakinra2002 adalimumab2013 Tocilizumab。,单抗命名,风湿病能治愈吗 疾病发展八步曲,ACR,有了种子，还要有土壤、空气、阳光和水等,RA的异质性疾病,初始分层？轻： MTX，早期RA，30%单用MTX有效重：联合生物制剂，快速进展型RA，约20-30%的患者MTX单用或MTX与其它DMARD合用时疗效不佳一般：联合传统药物或生物制剂,每一个病人都会有属于自己的鸡尾酒方案,风湿医生必须是一个优秀的调酒师，人的身体情况、社会地位、口味、喜好各有不同，适饮不同的酒调酒师的技艺高超，能熟谙各种酒品和配料，更高超的是他对于饮酒人的判断,鸡尾酒的配料,钙剂维生素制剂抗骨松药抗感染药抗高血压药调血脂药中药其他一切药、一切和人有关的事物,非靶向药物,艾拉莫德？,总 结,谢谢大家,
