1、痛风及高尿酸血症,痛风和高尿酸血症是嘌呤代谢障碍性疾病 高尿酸血症：是指血尿酸浓度超过正常范围的上限 痛风：尿酸结晶沉积到软组织所致急性或慢性病变，其主要临床表现是反复发作的关节炎和（或）肾病变,流行病学,高尿酸血症 痛风西方国家 5%20% 0.5-1%中国 10.1% 0.34% 近年来患病率呈上升趋势，且发病年龄日趋年轻。,病因和发病机制,1、原发性 多数原因不明，常伴有高脂血症、肥胖、糖尿病、高血压、动脉硬化等。 可能是多基因遗传病。约20%的患者有阳性家族史。约1%是酶缺陷。最新研究，痛风易感基因染色体定位在染色体4q25 区 2、继发性 可由肾脏病、血液病及药物等多种因素引起。 银
2、屑病需引起重视。结节病、甲旁亢或甲旁减。,1、尿酸的来源： 外源性：富含核蛋白食物的核苷酸分解。 内源性：体内氨基酸、磷酸核糖、核酸分解而来。占总量的80%。 内源性较外源性重要。2、排泄：1/3的尿酸通过肠道降解，2/3经肾脏原型排出。原发痛风中80%-90%为排泄下降。,尿酸的来源,原发性高尿酸血症,尿酸清除过少（90%） 尿酸产生过多（10%）,尿酸清除过少约占痛风病人的90%尿尿酸600mg/d，（普食时尿尿酸1000mg/d）病因：主要是嘌呤代谢酶的缺陷，多数为多基因缺陷,有研究发现：年轻时期高尿酸血症的危险因子主要是高血脂。中年时期，多与饮酒、肥胖等生活习惯有关。老年时期，最重要的
3、危险因子为利尿剂的使用与肾脏合并症的产生。,男性痛风集中在40 70 岁, 女性集中在60 70 岁, 男性痛风多见于中年、肥胖体形、喜食高嘌呤类内脏、嗜酒者, 而女性多为绝经后或70 岁以上, 瘦弱体型、喜素食不饮酒但有多年服用利尿剂病史。 国外多个队列研究和病例对照研究显示高血压、慢性肾功能不全、肥胖、冠状动脉粥样硬化、甘油三酯和载脂蛋白B是痛风发病的危险因素。,病理和病理生理,痛风性关节炎 由尿酸盐结晶沉积于关节腔而引起。关节组织血供相对较少，温度较低，关节周围的基质有较多的粘多糖，pH低，较其他组织更易使尿酸盐沉积，故痛风性关节炎多见,临床表现,临床表现,本病可发生于任何年龄，高峰年龄
4、为40岁左右,近年来有年轻化趋势男性多见，女性只占5%，且多为绝经后妇女多见于肥胖和脑力劳动者在关节炎中，痛风性关节炎占5%,痛风可分为四个阶段无症状期急性期间歇期慢性期,无症状期 只表现为高尿酸血症而无任何症状由无症状的高尿酸血症发展至痛风一般经历数年至数十年，也可终生不发生痛风高尿酸血症进展为痛风的机制不明确，但通常与血尿酸水平和持续时间相关一旦出现关节炎、痛风石或尿酸盐结石中任一表现者，即标志无症状高尿酸血症的终止和痛风病的开始。故该期被视为痛风的前期状态。,急性关节炎期以春季较为常见，秋季较少促发因素：85%的病人能有促发因素，如饮食过度，局部外伤，体力或脑力劳动过度，过度激动，感染，
5、手术或药物、紧张、受冷受潮 前驱症状：70%的病人有前驱症状，如局部不适感，头痛，失眠，易怒，疲劳，消化道症状，下肢静脉曲张，肾绞痛,关节炎的特点：第一次发作多发生于凌晨突然发生，进行性加重、剧痛如刀割样或咬噬样，疼痛于2448小时达到高峰。 多在大足趾的蹠关节，也可发生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘关节多侵犯单个关节，偶可多个关节同时受累，大关节可伴有关节腔积液主要表现为关节的红，肿，痛，热可有全身症状持续1-20天，经治疗缓解或自我缓解少数患者可遗留皮肤色素沉着，瘙痒和脱屑,间歇期两次发作之间的静止期大多数患者反复发作，但间歇期长短差异很大,少数只发作一次间隔时间为0.5-1年，少数长达5
6、-10年未用抗尿酸药物者，发作次数渐趋频繁,慢性期慢性关节炎痛风石肾脏病变,慢性关节炎反复发作者逐渐进展为慢性关节炎期发作次数渐趋频繁，持续时间长，疼痛逐渐加剧，间歇缩短受累关节逐渐增多晚期关节僵硬，畸形，活动功能障碍或丧失,痛 风,痛风石大小不一出现于发病后3-42年，平均11年，小于5年少见发生率与血尿酸水平和持续时间密切相关见于耳廓，手，足，肘，膝，眼睑，鼻唇沟等发生时间短的，经治疗后可变小或消失，但时间长，质地硬者难消失痛风石可溃烂，形成瘘管,肾 脏 病 变 痛风性肾病肾脏病理检查90-100%有损害，大约1/3患者在痛风病程中出现肾脏症状。特征：肾髓质或乳头处有尿酸盐结晶，周围有圆形
7、细胞和巨大细胞反应，呈慢性间质性炎症。早期表现为间歇性蛋白尿，以后渐渐进展为持续性蛋白尿，肾脏浓缩功能受损，晚期出现慢性肾功能不全少数病人关节炎症状不明显，而以痛风性肾病为主要表现,尿酸性肾石病肾结石的发生率为6%-30%，其中70%为尿酸盐结石。较小者呈沙砾状随尿排出，可无感觉。较大者梗阻尿路，引起肾绞痛、血尿、肾盂肾炎、肾盂积水等。由于痛风患者尿液pH值较低，尿酸盐大多转化为尿酸，而尿酸比尿酸盐溶解度更低，易形成纯尿酸结石，X线常不显影，少部分与草酸钙、磷酸钙等混合可显示结石阴影。发生率与血尿酸水平和尿尿酸排泄有关40%病人尿路结石出现先于痛风发作16%的结石是在用促尿酸排泄药物以后发生，
8、结石的发生在用药早期,急性梗阻性肾病,也称高尿酸血症肾病。主要见于放疗、化疗等急剧血尿酸升高。导致肾小管急性、大量、广泛尿酸结晶阻塞-急性肾衰竭。原发性痛风急性梗阻性肾病较少见。,痛风与代谢综合症,以肥胖、原发性高血压、2型糖尿病、高血凝状态、高胰岛素血症为特征的胰岛素抵抗综合症，常与痛风伴发，已列为其中之一。痛风作为独立危险因素引发心血管疾病和死亡已得到证实。,实验室检查,实验室检查 尿常规 尿尿酸排泄量 血常规 血尿酸 血沉 肾功能 酶活性检查 滑囊液检查 痛风石活检,尿酸的测定以尿酸酶法应用最广。男性为210416mol/l （3.57.0mg/dl）;女性为150357mol/l（2.
9、56.0mg/dl），绝经期后接近男性。血尿酸416mol/l（7.0mg/dl)为高尿酸血症。由于血尿酸受多种因素影响，存在波动性，应反复测定。,高尿酸血症为痛风发生的最重要的生化基础,当血尿酸持续高浓度或急剧波动时,呈过饱和状态的血尿酸就会结晶沉积于组织中,引起痛风的症状和体征。,然而在血尿酸水平持续增高者中，仅有10%左右罹患痛风，大多为无症状性高尿酸血症；而少部分痛风患者在急性关节炎发作期血尿酸在正常范围，这些既说明痛风发病原因较为复杂，也说明高尿酸血症和痛风是应该加以区别的两个概念。,尿尿酸的测定：低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿，采用尿酸酶法检测。正常水平为1.22.4mmol （
10、200400mg），大于3.6mmol （600mg）为尿酸生成过多型，仅占少数；多数小于3.6mmol（600mg）为尿酸排泄减少型。实际上不少患者同时存在两种缺陷，而以其中一种为主。通过尿尿酸测定，可初步判定高尿酸血症的分型，有助于降尿酸药物的选择及鉴别尿路结石的性质。,滑液及痛风石检查：急性关节炎期，行关节穿刺抽取滑液，在偏振光显微镜下，滑液中或白细胞内有负性双折光针状尿酸盐结晶，阳性率约为90%。穿刺或活检痛风石内容物，亦可发现同样形态的尿酸盐结晶。此项检查具有确诊意义，应视为痛风诊断的“金标准”。,影象学检查 X线检查 早期为软组织肿胀表现，以后骨质不规则缺损，软骨破坏，关节面不规则
11、，慢性期关节腔变窄，穿凿样骨质缺损,痛 风,超声检查：由于大多尿酸性尿路结石X线检查不显影，可行肾脏超声检查。肾脏超声检查亦可了解肾损害的程度。,诊断诊断要点中年以上男性第一跖趾关节关节炎的表现泌尿系统结石史，痛风石血尿酸升高关节软骨下骨质穿凿样缺损滑囊液检查有尿酸盐结晶秋水仙碱的诊断性治疗有效,鉴别诊断,1.化脓性关节炎及蜂窝织炎:关节液的检查、血尿酸的测定及病史对鉴别至关重要。2.假性痛风：关节液为棒状结晶，血尿酸不高，X线可见软骨钙化。,治疗 防治目的： 迅速控制痛风性关节炎的急性发作；预防急性关节炎复发；纠正高尿酸血症，以预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害；手术剔除痛风石，对毁损关
12、节进行矫形手术，以提高生活质量。,一般治疗控制体重，避免肥胖饮食避免饮酒，戒烟，避免疲劳和受凉，精神紧张，穿鞋要舒适、防止关节损伤 多饮水，每日饮水应在2000ml以上。 发作间期适当运动注意有无影响尿酸排泄的药物，如某些利尿剂(如双氢克尿塞） 、小剂量阿司匹林、酵母片、抗结核药（乙胺丁醇）、环孢素A、左旋多巴等。积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂，高血压，冠心病和糖尿病等,食物中嘌呤含量 嘌呤含量 食物名称（mg/100g） 150 心脏 沙丁鱼 酵母 贝类 75-150 肝 肾 鹅 鸽 75 芦笋 鲈鱼 牛肉 脑 蟹 龙虾 牡蛎 河虾 猪肉 菠菜 少或无 蔬菜 水果 蛋 糖 牛乳 谷类,咖啡
13、可降低痛风的风险喝茶不能降低痛风的风险维生素C可降低尿酸苏打水或可乐（无糖型）对尿酸的影响不大酸奶中含乳酸较多,乳酸与尿酸竞争排泄,对痛风患者不利,故不宜饮用,无症状期的治疗目前意见不一一般应进行生活方式调整，定期复查若血尿酸仍大于9mg（ 535mol/l），尿尿酸1100mg，或有家族史，则应使用降低尿酸药物，避免诱发因素,高尿酸血症被认为是独立于传统心脑血管危险因素以外的新的危险因素, 并且对心脑血管疾病的发生、发展及预后具有预测价值，及时、恰当地治疗高尿酸血症是防止或减轻血脂异常、高血压、肥胖、冠心病、肾脏病、妊娠期高血压疾病、糖尿病的重要环节之一。,急性关节炎期治疗 卧床休息，抬高患
14、肢，避免负重。 药物： 秋水仙碱 解热镇痛药 糖皮质激素 急性期不宜用降尿酸药物,秋水仙碱为首选药物发作最初几小时内服用疗效最好， 24小时内疗效约有75%，24小时后疗效减低用法：0.5mg，每1小时一次，或1mg，每2小时一次，直至出现3个停药指标之一：疼痛、炎症明显缓解；出现恶心呕吐、腹泻等；24小时总量达6mg。每次0.5-1.0mg，每天3次，应用2、3天也有效对于经常发作者，有发作预兆时，立即口服0.5mg- 1mg，常可有效预防发作。,秋水仙碱副作用大（限制了临床应用）： 因其有效剂量与中毒剂量相近，80%的患者在临床完全缓解之前，出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛， 长期服用可引起脱发
15、、肌肉痛、白细胞减少、再生障碍性贫血、癌症。肝肾疾病、胆道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。静脉注射容易发生严重的不良反应，目前临床很少使用。,非甾体类解热镇痛药有较好的疗效无并发症的急性痛风性关节炎可首选，特别适合于对秋水仙碱不耐受者，还可与秋水仙碱合用，增强止痛效果副作用：过敏反应、消化过出血等消化性溃疡病史、肾脏疾病、肝脏疾病、心功能不全以及服用抗凝药物的患者慎用。老年患者也应当慎用,药物： 消炎痛 布洛芬 奈普生 可塞风 扶他林 法斯通 瑞力芬 西乐葆 美洛昔康 依托考昔,注意： 禁止同时服用两种或多种药物 一旦症状减轻即逐渐减量，5-7天停用,糖皮质激素具有迅速缓解作用停药后症状易复发副作用
16、多对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用,间歇期和慢性期的治疗 目标：预防急性痛风性关节炎发作保护肾脏消除痛风石方法：抑制尿酸合成加速尿酸排出,抑制尿酸生成的药物别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，减少UA生成，还能增强促尿酸排泄药的疗效，两药可同时用剂量为每日0.2-0.6g，分次口服，维持量0.l-O.2g/d肾功能不全者视肌酐清除率酌减用量.,适应征进普通饮食h尿尿酸mg；痛风石；尿酸性肾石；肾功能不全（肌酐清除率ml/min)；不能耐受促尿酸排泄药；血尿酸mgdl,或h尿尿酸mg。,副作用：诱发关节炎急性发作，胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损伤等。该药总的不良反应率占左右，因药物毒性需停用
17、者占，别嘌醇过敏反应综合征发生率约占（病死率高达），表现为发热、皮疹、嗜酸细胞增高、肝坏死和肾功能异常，值得重视。,促尿酸排泄的药物主要是抑制近端小管对尿酸的重吸收丙磺舒:0.25g，每日2次，渐增至0.5g, 每日3次。一日最大剂量2g。主要副作用：胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。对磺胺过敏者禁用。苯溴马隆:是一新型促尿酸排泄药。50mg，每日1次，渐增至100mg，每日1次。主要副作用：胃肠道反应如腹泻，偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等。,适应征岁以下，h尿尿酸mg及无痛风石，肾功能正常者。以上的患者对该类药物耐受性好。,肾脏病变的治疗,积极控制血尿酸水平（血尿酸水平高低与肾功
18、能恶化程度密切相关）。碱化尿液，多饮多尿，亦十分重要。选择利尿剂时可用螺内酯等，避免使用速尿和噻嗪类利尿剂。降压可用血管紧张素转化酶抑制剂，避免使用减少肾血流量的受体阻滞剂和钙拮抗剂。大部分尿酸结石可溶解，自行排除。体积大且固定者需体外碎石或手术治疗。,痛风治疗的新进展,近年，痛风发病率快速增加，发病年龄日趋年轻，临床表现更为严重，还有部分患者因并发症和并用药物多，疗效不佳或不能耐受现有治疗，致病情得不到有效控制而日益发展，成为难治性痛风。,降尿酸药物（uratc-lowering agents, ULA）治疗,治疗现状令人担忧： 对患者教育少；患者依从性差（）；并发症和并用药物的相互作用；
19、ULA品种有限（我国已难见丙磺舒）；用药剂量不当（）；缺乏长期随访观察等。,ULA治疗适应征,频发和/或失能性急性关节炎;痛风石痛风;痛风性泌尿系结石;慢性痛风性肾病尿酸产生和排泄过多,如血尿酸mgdl(714umol/L),或h尿尿酸mg(6.545mmol)。痛风性关节炎急性发作期禁用ULA。任何水平的无症状高尿酸血症和非痛风石痛风的间歇期是否使用ULA仍存争议。,ULA治疗目的,降低血尿酸，理想水平应达64mg/dl (357 238umol/L),并应长期维持； 促进尿酸结晶溶解； 预防或逆转晶体沉积病。,降尿酸治疗的新兴策略,新黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦(febuxostat, FT
20、),非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂分子结构完全不同于别嘌醇不依赖肾脏排除。对轻、中度肾功能不全是安全有效的。国外临床观察FT对治疗高尿酸血症和痛风疗效显著（）。09年2月FDA已批准上市。不良反应主要有肝功异常等，多为一过性轻、中度反应，尚无严重事件报道。,分解尿酸制剂尿酸酶（uricase）,一种生物合成的重组A黄曲尿酸酶拉布立酶(rasburicase）：已在美国和欧洲用于预防和治疗高尿酸血症和无效痛风、肿瘤溶解综合征。（）不良反应主要有过敏等。美国已设计出与相对分子量20000聚乙二醇（PEG）结合的念珠菌尿酸酶：聚乙二醇尿酸氧化酶 ( PEG-uricase) 。该品抗原性降低，半衰期
21、延长。尿酸氧化酶制剂的主要不良反应是发热、贫血及过敏等,长期使用的危险性和益处仍需进一步评价。有学者认为这类药可能适于短期用以快速降低尿酸贮存池(诱导缓解期) ,而长期的维持治疗最好换为其他降尿酸药,新确认的降尿酸制剂,降压药氯沙坦和氨氯地平有降尿酸作用，但较弱，需与其它降尿酸药合用。降脂药非诺贝特可快速降尿酸,适用于伴高甘油三酯血症的轻度痛风、高尿酸血症患者。阿托伐他丁也有微弱的降尿酸作用。 黑皮质激素3型受体（MC3-R）激动剂:新一类抗炎药维生素C依托考昔：一种新型选择性COX-2抑制剂中药：黄柏、二妙丸生物制剂：包括抗肿瘤坏死因子( TNF)和抗白细胞介素- 1 ( IL-1)制剂。其
22、疗效和安全性尚需要进一步的对照研究。,ULA治疗中的特殊问题（1）,关节炎复发：症状缓解2周以上才应开始治疗。在启用ULA时同时并用秋水仙碱或非甾体抗炎药，疗程最短16周，近期主张延长至6个月,甚至1年。降尿酸目标明确：血尿酸应6mgdl，并需要长期维持。维持血尿酸6mgdl有可能使痛风石吸收。间断服用别嘌醇易诱发急性发作。降尿酸治疗的时机：一年中发作2次或2次以上者；伴有痛风石者。,ULA治疗中的特殊问题（2）,坚持低嘌呤饮食，改变不良生活方式(肥胖饮酒等)，提高依从性是获得满意疗效的基本保证。药物相互作用：利尿剂、小剂量阿斯匹林、硫唑嘌呤等。（）不要过分依赖严格的饮食控制：药物干预是治疗痛风的主要手段。国外资料，尿酸达标4mg/dl 至痛风石完全消失一般需20个月（别嘌醇+苯溴马隆），单用别嘌醇需29个月。,谢 谢！,
