1、不对称小分子催化合成的最新进展及其在药物合成中的应用摘 要：本文以药物合成的热点问题“手性有机小分子催化”为研究对象，介绍小分子催化反应的分类即“亲核性催化”和“亲电性催化活化” ；在药物合成方法中主要有外消旋体拆分法、化学-酶合成法、酶催化手性药物合成法、不对称催化法，在药物合成中以形成非共价键活化底物的方式达到催化作用。 关键词：不对称 小分子催化 合成 药物合成 应用 随着科技的发展以及人们对化学的合成、药物制作和材料科学方面的认识的提高，手性越来越受到人们的重视。要想获得光学活性物质，其有效的方法之一就是进行不对称催化，催化剂的合理设计与使用能够让反应的立体选择性得以提高。有机金属催化
2、剂发生具有立体选择性的不对称反应是比较多样的，不过其反应需要的价格是比较昂贵，再加上回收套用以及残留金属处理问题限制了该有机金属催化剂在有机合成行业中的应用地位。 相比有机金属催化剂，其有机小分子催化剂则成为了更好的选择，有机小分子能够在温和的反应条件、对环境不造成危害条、较低成本条件下以及反应不存在残留金属等等条件下都能够发生，因此手性有机小分子催化剂成为了当前世界上诸多学者们研究的有机合成的对象，手性有机小分子从此便成为了在酶催化与手性金属络合物催化两者之后的第三个有广泛用途的手性催化剂，即手性有机小分子催化剂的黄金应用时期。 一、小分子催化反应分类 1.给体的活化亲核性催化 利用手性有机
3、小分子催化剂进行催化的过程中，让反应底物内的给体与催化剂进行反应，进而得到反应活性中间体，其亲核性要高于原有给体，即与受体进行反应的能力增高，该催化剂活化机制成为亲核性活化。 2.亲电性催化活化 亲电性催化活化反应过程中是让反应底物中受体与催化剂进行反应产生中间体，中间体的亲电性要高于原有受体，使得其与给体反应产生产物的能力增强。该类型催化以仲胺类化合物为主，结合受体得出亚胺离子历程，进而通过减小反应中心电子云的密度来使其更易接受亲核试剂的进攻。 二、药物合成方法 1.外消旋体拆分法 该方法需要有一定的溶剂才能进行，而且最主要的是拆分剂要想找到一个合适的是非常困难的。因此利用外消旋体拆分法的缺
4、点就是需要先合成外消旋的目标产物才能进行不对称水解拆分来制备手性化合物，且其拆分收率最高不超过一半。 2.化学酶合成法 当前在工业合成上使用广泛的合成法是化学-酶合成法，即利用纯酶或者微生物催化来完成一些合成反应内的主要步骤，而一般步骤则使用化学合成法，进而能够将两者的优点都体现出来。化学生物等学科开始相互联系与交融，使得生化合成法（化学-生物合成法）的优势逐渐体现出来，进而也确定了手性药物未来的研究方向。 3.酶催化手性药物合成法 该方法相比于化学法而言有着较强的立体选择性，其能够在温和的反应条件下进行，且有着较低的成本和污染，操作也简单易懂，其能够完成一些化学法不能进行的反应。不过生物催化
5、剂需要较高成本投入，且选择底物方面要求较高。该合成法的优点为：反应条件温和、环境友好以及立体选择性较高。 4.不对称催化法 该合成催化法的优点为：经济性高、对映选择性高。工收化实现较为简单且能够进行手性增值，其是当前手性药物合成中前途最好的方法。其优点中优势最高的就是手性增值，利用量级的催化反应手性原始物质进而去进行立体选择生产，得到较多的手性目标产物。该过程无需使用过多手性试剂，但是可能会使用到一些较为昂贵的过渡金属，甚至是比过度金属概要归的手性配体，这也是不对称催化法受到限制的主要原因之一。因此我们应积极探索出其简单的手性配体的合成方法，进而能够将立体性与活性都高的催化剂筛选出来。 三、在
6、药物合成中的应用形成非共价键活化底物 小分子催化过程中，会出现一类催化剂，其与底物之间是通过分子间的微弱作用力进行作业而不是生成共价键来活化底物。这类催化剂主要为利用手性模板进行活化和氢键活化底物等等。 1.含有硫脲结构的手性催化剂 Pictet-Spengler 反应，在具有生物活性的四氢咔啉类衍生物的合成中，Lee 等用含硫脲结构的手性催化剂，催化 2-取代的吲哚乙胺与醛反应的不对称 Pictet-Spen-gler 反应，当催化剂硫脲氮上含有大位阻取代基时，效果比较好，ee 高达 95%，可能是大位阻限制了反应进行的取向，从而得到该构型的产物。 2.手性膦酸催化剂 手性磷酸是中等强度酸催
7、化，其能够将一些酸用来催化进行不对称反应，其典型案例有：Friedel-Crafts 反应，手性膦酸可以催化多种类型的不对称 Friedel-Crafts 反应。在一种 3-吲哚甘氨酸衍生物的合成中，康强等经过对手性膦酸催化剂的筛选及反应条件优化，发现高位阻的手性膦酸催化剂催化可以获得产物的 ee 达到了 87%。 3.不对称相转移催化 在手性小分子催化剂中，手性相转移催化剂是比较重要的，其也是利用与底物分子结合得到手性离子对的非共价键，进而来催化不对称反应。不对称相转移催化是比较重要的有机合成方法。当前主要的手性相转移催化剂有 C2 类手性相转移催化剂（Maruoka 等设计合成）与金鸡纳碱
8、衍生的手性相转移催化剂，其占有不对称有机合成中催化剂使用的重要地位，文章也是主要做该方面的研究工作。 本课题组同时将新合成的手性相转移催化剂利用于甘氨酸叔丁酯衍生物的不对称烷基化反应，利用新合成的催化剂对甘氨酸叔丁酯衍生物的不对称烷基化反应进行了初步探索，ee 中等到高等。 四、总结 目前小分子催化剂逐渐增多，使得化学反应和有机合成发生了质的变化。不过我们也应了解到其不对称小分子催化反应的缺点与不足也是比较多的，诸如催化剂利用率不高、催化反应应用范围不大等等，因此还需要我们的进一步努力和研究，研发出更多类型的高效多官能团的手性小分子催化剂，使得我们在药物合成中更多看到不对称小分子催化的身影。
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